Kieler Forschung zur Präzisionsmedizin bei Eierstockkrebs

Nach Brustkrebs ist Eierstockkrebs die häufigste gynäkologische Krebsform, jedes Jahr erkranken in Deutschland rund 7.000 Frauen neu daran. Bei langsam zurückgehender Fallzahl stagniert die die Mortalitätsrate auf einem hohen Niveau. „Unter den gynäkologischen Tumoren verursacht das Ovarialkarzinom die höchste Sterblichkeit, was auch an häufig erst spät im Krankheitsverlauf auftretenden Symptomen liegt“, wurde Prof. Nicolai Maass, Direktor der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe am Kieler UKSH, in einer Mitteilung der Uni Kiel zitiert.

Fünf-Jahres-Überlebensrate von nur 40 Prozent
„In der Regel umfasst die Behandlung des Ovarialkarzinoms eine chirurgische Entfernung des Tumors, auf die eine platinbasierte Chemotherapie folgt. Rund zwei Drittel der Patientinnen entwickeln jedoch Resistenzen gegen diese Behandlung, die zu einem Wiederauftreten der Krankheit führen können“, sagte Oberärztin Prof. Marion van Mackelenbergh. Insgesamt habe diese Krebsart eine schlechte Prognose, die fünfjährige Überlebensrate liege bei nur etwa 40 Prozent. Krebsforschende an der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, untersuchen daher intensiv die Ursachen der Resistenzbildungsmechanismen gegen Chemotherapeutika beim Ovarialkarzinom und wollen darauf aufbauend neuen Strategien zur Früherkennung und Therapie entwickeln.

Rund 500.000 Euro Unterstützung
Dr. Nina Hedemann, Leitung der Unit for 3D-Patient Avatars & Personalized Medicine und der Arbeitsgruppe Chemoresistenz und 3D-Zellkulturmodelle an der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe am UKSH, Campus Kiel, hat in diesem Zusammenhang kürzlich eine Forschungsförderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit Unterstützung von Prof. Dirk Bauerschlag, ehemals UKSH in Kiel und heutiger Leiter der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Fortpflanzungsmedizin am Universitätsklinikum Jena, eingeworben: Rund 500.000 Euro fließen direkt nach Kiel. Das von Hedemann geleitete Forschungsvorhaben „Präzisionsmedizin bei Eierstockkrebs – Vorhersage der Platinempfindlichkeit mittels eines ADAM17-Substrat-Panels“ ist im Rahmen des Kiel Oncology Networks (KON) an der CAU und des campusübergreifenden Universitären Cancer Centers Schleswig-Holstein (UCCSH) verortet und zielt darauf ab, in den kommenden drei Jahren die Mechanismen der Resistenzbildung besser zu verstehen und potenzielle neue Therapieansätze zu identifizieren. 

ADAM17-Aktivierung spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Ovarialkarzinoms
Im Mittelpunkt des neuen Forschungsprojekts steht die Rolle der Metalloprotease ADAM17, eines Enzyms, das an der Zelloberfläche eine Vielzahl von Proteinen abspalten und in eine lösliche Form überführen kann. Dieser Mechanismus ist an diversen gesunden und auch pathologischen Prozessen beteiligt, etwa dem Wachstum von Geweben oder der Immunreaktion, aber auch der Tumor- und Metastasenbildung. „Auch in Zellen des Ovarialkarzinoms wird ADAM17 stark exprimiert. Vorangegangene Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass ADAM17 auch im Ovarialkarzinom durch die Aktivierung nachgeschalteter Signalwege wie dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) eine erhöhte Zellproliferation oder die Auslösung von dem Zelltod entgegenwirkenden Signalwegen verursachen kann – und damit möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Progression und Metastasierung beim Eierstockkrebs spielt“, so Hedemann. Sie promovierte im Graduiertenkolleg des biochemischen Sonderforschungsbereichs (SFB) 877 „Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology“ an der CAU zur Rolle von ADAM17 in der Tumorbiologie. 

Zusammenhänge von ADAM17-abhängigen Signalwegen und Chemoresistenzen 
Die Rolle von ADAM17 und der durch ADAM17 freigesetzten Substrate, die unter anderem Wachstumsfaktoren und Immunmodulatoren beinhalten, bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika ist bislang im Detail noch nicht ausreichend erforscht. „In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass offenbar Zusammenhänge zwischen ADAM17 und der Ausbildung von Chemoresistenzen bestehen. In Chemotherapie-resistenten Ovarialkarzinomzellen ist die Aktivität von ADAM17 und somit der freigesetzten Substrate im Vergleich zu Chemotherapie-sensitiven Zellen meist höher“, sagte Hedemann. Im Rahmen des neuen Forschungsprojekts wollen die Forschenden daher ein sogenanntes ADAM17-Substratpanel erstellen, um bislang unbekannte intrazelluläre Signalwege zu identifizieren und die Zusammenhänge der ADAM17-Aktivierung und der Chemoresistenz-Bildung besser zu verstehen. 

Potenzial neuer Wirkstoffe für künftige Kombinationstherapien
Mit diesen Arbeiten hoffen Hedemann und ihr Forschungsteam, bestimmte zelluläre Rezeptoren zu ermitteln, die durch unterschiedliche ADAM17-Substrate aktiviert werden. „Dies soll als Ansatzpunkt dienen, um mit umfangreichen Wirkstofftests möglicherweise effiziente Kombinationsbehandlungen zu ermitteln. Mithilfe eines Biomarker-Panels wollen wir zudem die Reaktion auf eine platinbasierte Chemotherapie vorhersagen“, so Hedemann, die als wissenschaftliche Mitarbeiterin Bauerschlags an der Kieler Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe ihre Forschung auf die Zusammenhänge von ADAM17 und Chemotherapeutika-Resistenzen fokussierte und nun diese Arbeiten weiter vorantreibt.

Das übergeordnete Ziel des Forschungsprojektes
Die auf diese Weise gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forschenden anschließend einerseits experimentell anhand von Zellkulturen, aber auch klinisch an Gewebeproben sowie Blutentnahmen von Ovarialkarzinom-Patientinnen validieren. Das übergeordnete Ziel des Forschungsprojekts ist es, künftig präzisionsmedizinische Methoden für die Diagnose und Therapie von Eierstockkrebs voranzubringen. „Wir hoffen, in Zukunft Patientinnen mit Chemotherapie-Resistenzen schneller zu identifizieren und zudem personalisierte Behandlungsformen für individuelle Erkrankungssituationen entwickeln zu können. Unsere Forschung zielt darauf ab, neue therapeutische Ansatzpunkte zu bestimmen, die perspektivisch insgesamt zu verbesserten Behandlungsmöglichkeiten und Prognosen für Patientinnen mit Eierstockkrebs führen könnten“, blickte Hedemann voraus. Die Forscherin ist ebenfalls mit dem kürzlich gestarteten DFG-Graduiertenkolleg „Regulation of Membrane Proteins (ReMPro)“ (Sprecher: Prof. Christoph Becker-Pauly) an der Medizinischen Fakultät der CAU assoziiert. (PM/RED)