Die neuen Alzheimer-Medikamente: Vor- und Nachteile bei der Behandlung

Prof. Thorsten Bartsch: Anti-Amyloid-Behandlungen zielen darauf ab, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen. Lecanemab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der große lösliche β-Amyloid-Protofibrillen - ein toxisches Zwischenprodukt von Amyloid-Fibrillen -neutralisiert und aggregierte Aβ-Spezies über Phagozytose entfernt. In der Europäischen Union ist Lecanemab für Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit zugelassen, die ApoE ε4-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sind. In dieser Population reduzierte Lecanemab das Fortschreiten der Krankheit in primären kognitiven Tests um 31 % nach 18 Monaten im Vergleich zu Placebo bei ApoE-ε4-Nichtträgern und Heterozygoten. Die Behandlung führt zu einer stark erniedrigten Amyloidlast im Gehirn im Verlauf von 18 Monaten sowie zu einer Abnahme der Tau-Pathologie, vor allem im Temporallappen. Lecanemab reduzierte die Wahrscheinlichkeit für ein Fortschreiten in das nächste Stadium der Alzheimer-Krankheit und führte im Vergleich zu Placebo zu einem besseren Erhalt mehrerer Parameter der Lebensqualität.
 

Dr. Klaus Gehring: Lecanemab ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit. Damit sind sowohl leichte kognitive Störung (mild cognitive impairment, MCI) als auch leichte Demenz zusammengefasst bei biomarker-basierter Diagnose einer Alzheimer-Pathologie. Diese ist durch typische Befunde in Liquor oder Amyloid-PET zu belegen. Aufgrund erhöhter Risiken (siehe unten) nicht geeignet für die Behandlung sind Patienten sind homozygote Träger des genetischen Merkmals ApoE 4, mit Hinweisen auf Mikroblutungen oder signifikante cerebrale Mikroangiopathie im MRT oder Betroffene mit Blutungskomplikationen oder unter antikoagulatorischer Behandlung. 

Gehring: Es handelt sich um keine Behandlung einer Alzheimer-Demenz, es geht um die frühe Alzheimer-Krankheit. Behandlungsziel ist die Amyloid-Pathologie. Diese prägt insbesondere das Anfangsstadium Patienten in fortgeschrittenen Stadien oder solche mit MCI aber ohne einen entsprechenden Biomarker-Nachweis können leider nicht profitieren. Ohnehin muss herausgestellt werden, dass eine Heilung oder der Rückgang der Erkrankung auch mit Lecanemab nicht möglich sind.

Bartsch: Es handelt sich um eine krankheitsmodifizierende Behandlung. Das heißt, dass davon auszugehen ist, dass der Nutzen umso größer ist, je früher im Erkrankungsstadium sich der/die Betroffene befindet. Vor einer Therapie muss sorgfältig geprüft werden, ob die Diagnose einer Alzheimer-Krankheit tatsächlich vorliegt. Dazu gehört neben dem Nachweis von Amyloid und Tau im Liquor auch eine genetische Bestimmung des ApoE-Status durch einen Bluttest sowie eine MRT-Untersuchung, um potenzielle Risikofaktoren wie Mikroblutungen einschätzen zu können. Nur so lässt sich sicherstellen, dass die Behandlung gezielt und verantwortungsvoll eingesetzt wird.

Bartsch: Die häufigsten unerwünschten Ereignisse einer Therapie gegen Alzheimer mit Anti-β-Amyloid-Antikörpern wie Lecanemab sind Infusionsreaktionen sowie ARIA-H und ARIA-E. Aus diesem Grund sollte die Behandlung unter enger ärztlicher Überwachung erfolgen. 10–17 % der Patienten zeigen Amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien, die auch als Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) bezeichnet werden. Diese Auffälligkeiten werden vor allem während der ersten sechs Monate im MRT beobachtet und entstehen durch Flüssigkeitsansammlungen (ARIA-E) oder kleine Blutungen (ARIA-H) im Gehirn. Die Veränderungen bleiben meist symptomlos, können jedoch auch zu schweren Symptomen führen. Bei erstmaligen, asymptomatischen oder leichten Fällen kann eine Fortsetzung der Behandlung unter regelmäßiger MRT-Kontrolle in Betracht gezogen werden. Im Fall schwerer oder wiederholter ARIA ist ein Abbruch der Therapie angezeigt.

Gehring: Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben und Möglichkeiten zur zeitnahen Durchführung einer MRT haben. Lecanemab-Infusionen sollten von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Überwachung auf infusionsbedingte Reaktionen sowie in deren Erkennung und Behandlung geschult ist.

Gehring: Insbesondere zu Beginn wird die patienten- und patientinnenseitige Erwartung groß sein. Wir haben mit einer Mehrzahl an Anfragen zu rechnen, bei denen die Betroffenen bereits ein so fortgeschrittenes Erkrankungsbild zeigen, dass sie nicht (mehr) für eine Behandlung mit Lecanemab infrage kommen. Gleichwohl gilt es, auch diese Patientinnen und Patienten angemessen zu behandeln und zu versorgen. Das bedeutet allerdings eine zusätzliche Inanspruchnahme nervenfachärztlicher Praxen.
Wir erwarten, dass Patienten Interesse an dieser Therapie zeigen, jedoch aufgrund der strengen Zulassungskriterien und umfangreicher Tests vor Behandlungsbeginn oft nicht geeignet sind. Insgesamt wird voraussichtlich nur eine geringere Zahl tatsächlich für die Behandlung infrage kommen.

Gehring: Dieses neue Versorgungsproblem kann nur durch strukturierte und koordinierte innerärztliche Kooperation gelöst werden, sowohl zwischen Haus- und Fachärzten, innerhalb der nervenärztlichen Fachgruppe und auch sektorenübergreifend. Wir empfehlen den verordnenden Kolleginnen und Kollegen, bei der Patientenauswahl und Indikationsstellung die Zulassungskriterien konsequent zu beachten und die Patienten während der gesamten Behandlungsphase engmaschig zu überwachen. Der Zugang zur Therapie wird durch einen kontrollierten Zugang gesteuert. Für dieses „Controlled Access Programme (CAP)“ sollten sich interessierte Kollegen anmelden (https://eisai-eu.oxonepi.com). Das deutsche Netzwerk der Gedächtnisambulanzen empfiehlt beispielsweise die Einrichtung sogenannter Alzheimer-Boards, die analog zu Tumorboards interdisziplinär über die Indikation einer Behandlung entscheiden.

Gehring: In Schleswig-Holstein haben wir bereits vor über zwei Jahren damit begonnen, Netzwerke mit niedergelassenen Neurologen, Nervenärzten, Psychiatern und Hausärzten zu bilden, um Patienten- und Versorgungswege zu entwickeln. Ein Beispiel ist die Frage, wie ein Patient mit Gedächtnisstörungen und seiner Krankengeschichte, der sich beim Hausarzt vorstellt, an ein Infusionszentrum gelangen kann. Für die Infusionszentren bedeutet dies einen deutlich erhöhten strukturellen und personellen Aufwand bei der Indikationsstellung, der Behandlungsempfehlung und dem Monitoring inklusive der regelmäßigen MRTs. Zudem müssen die Erstattungsmodalitäten im Voraus genau geklärt werden.

Bartsch: Wenn bei Patientinnen und Patienten ein Fortschreiten zur mittelschweren Alzheimer-Demenz oder amyloidbedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) auftreten, sollte die Behandlung gegebenenfalls unterbrochen oder abgebrochen werden. Unabhängig davon, ob die Behandlung aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen werden muss oder die Patientinnen und Patienten bereits bei der Erstvorstellung zu schwer betroffen sind, bleiben es Patientinnen und Patienten mit Behandlungsbedarf, für die wir im Rahmen unserer fachärztlichen Kompetenz einen Behandlungsauftrag haben. Dabei geht es um Beratung und Edukation (auch der Angehörigen), die Versorgung mit medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungsangeboten (DIGA) und die weitere Betreuung in fortgeschritteneren Stadien.

Bartsch: In den kommenden Jahren werden sowohl die Frühbehandlung als auch die Prävention der Alzheimer-Krankheit weiter in den Vordergrund rücken. Die Entwicklung neuer und überarbeiteter Infusions- sowie Titrationsschemata trägt dazu bei, die Häufigkeit von ARIA (amyloidbedingte Bildgebungsanomalien) zu senken. Darüber hinaus befinden sich bereits Antikörper der zweiten und dritten Generation in Studien, die eine gesteigerte Effektivität bei gleichzeitig reduzierten Nebenwirkungen versprechen. Neben den Amyloid-basierten Ansätzen gibt es auch innovative Therapiekonzepte, die z.B. entzündliche Prozesse im Gehirn positiv beeinflussen können.
Da die Amyloid-Therapie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit in zahlreichen Ländern bereits seit zwei Jahren zugelassen ist, liegen inzwischen Hinweise vor, dass ein möglichst früher Therapiebeginn sowohl die Wirksamkeit als auch die Risikoreduktion deutlich verbessert. Aus diesem Grund werden Antikörper mittlerweile auch in präklinischen Studien untersucht, in denen präsymptomatische Patienten mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko eingebunden sind.
Eine der wichtigsten Neuerungen in den kommenden Monaten stellt die Einführung von Bluttests zur Detektion der Amyloidpathologie dar. Besonders erwähnenswert ist der kürzlich von der FDA zugelassene Bluttest zur Bestimmung des Ptau217-Wertes. Dieser spiegelt die Amyloidlast im Gehirn wider und kann die Konversion in ein symptomatisches Stadium anzeigen.
Neben pharmakologischen und diagnostischen Fortschritten zeigen auch Lebensstilinterventionen positive Effekte auf die kognitive Gesundheit. Die randomisierten US-POINTER Studie zeigte, dass ein strukturiertes, intensives Interventionsprogramm bestehend aus körperliche Aktivität, ausgewogener Ernährung, kognitivem Training, soziale Kontakte und die Förderung der Gefäßgesundheit den kognitiven Status verbesserte.

Gehring: Nicht jeder Abbau der kognitiven Fähigkeiten ist eine Alzheimer-Demenz, sondern kann auch Zeichen altersbedingter Veränderungen sein oder Ausdruck anderer Erkrankungen wie einer Schilddrüsenunterfunktion, einer Depression oder metabolischer bzw. vaskulärer Veränderungen. 
Jüngste Veröffentlichungen haben 14 verschiedene Risikofaktoren identifiziert, deren Beeinflussung die Anzahl der an Demenz Erkrankten um bis zu 45 % senken könnte. Hierzu zählen beispielsweise Adipositas, Bewegungsmangel, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Nikotin- oder Alkoholkonsum, soziale Isolation oder Schwerhörigkeit. Hirngesundheit beginnt also weit vor einer Diskussion über mögliche Antikörpertherapien oder einer Vorstellung beim Facharzt.