CED: Kieler Forschende entdecken neuen Störmechanismus
Die Ergebnisse stammen aus drei miteinander verzahnten Studien eines deutsch-amerikanischen Forschungsteams unter Beteiligung des Exzellenzclusters PMI – Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen an der Christian-Albrechts-Universität (CAU) zu Kiel. Gemeinsam zeigen die Arbeiten, wie chronische Entzündungen die Bildung eines zentralen Energieträgers stören, wie der Körper auf diesen Mangel reagiert und welche neuen therapeutischen Möglichkeiten sich daraus ergeben könnten. Ausgangspunkt der Arbeiten war ein Forschungsaufenthalt von Dr. Lina Wehkamp, Assistenzärztin und Clinical Scientist an der Klinik für Innere Medizin I am UKSH, Campus Kiel, am Pennsylvania State University College of Medicine.
Wenn dem Darm die Energie ausgeht
„Eigentlich versucht der Körper während einer Entzündung, die geschädigte Schleimhaut zu reparieren. Dafür benötigt er große Mengen Energie“, wurde Wehkamp, Erstautorin der Studie, in der Mitteilung des PMI-Exzellenzclusters zitiert. „Stattdessen gerät die Produktion dieses wichtigen Energieträgers an einer entscheidenden Stelle ins Stocken.“
Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺). Normalerweise kann der Körper es selbst herstellen. In ihrer neuen Studie konnten die Forschenden nun zeigen, dass dieser Weg bei aktiven Darmentzündungen blockiert wird. Verantwortlich ist ein Enzym namens Chinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT). Es katalysiert einen der letzten Schritte bei der Bildung von NAD⁺. Während aktiver Entzündungen wird die Produktion dieses Enzyms heruntergefahren. Die Folge: Ein Zwischenprodukt des Stoffwechselwegs, die Quinolinsäure (QA), reichert sich an, während die Bildung von NAD⁺ ausbleibt. Dadurch entsteht ein Engpass in der Energieversorgung der Darmschleimhaut.
Entzündung blockiert Energiestoffwechsel des Darms
„Wir sehen hier einen Mechanismus, bei dem die Entzündung aktiv verhindert, dass der Energiestoffwechsel wieder ins Gleichgewicht kommt“, sagt Prof. Konrad Aden vom Institut für Klinische Molekularbiologie der CAU Kiel und Internist an der Klinik für Innere Medizin I, einer der leitenden Autoren der Studie. „Die Entzündung trägt damit selbst dazu bei, die Regeneration der Darmschleimhaut zu erschweren.“ Die Forschenden konnten diesen Zusammenhang in mehreren unabhängigen Patientenkohorten sowie in experimentellen Modellen nachweisen.
Metabolische Anpassungsreaktion
In einer zweiten Studie, die Mitte August in Cell Reports publiziert wurde, verfolgte das Team mithilfe stabiler Isotopenmarkierungen den Weg von NAD+-Vorstufen durch den Stoffwechsel. Dabei zeigte sich, dass der Organismus auf den NAD⁺-Mangel reagiert und alternative Wege der NAD⁺-Produktion verstärkt nutzt.
„Der Körper nimmt den Energiemangel nicht einfach hin“, wurde Prof. Philip Rosenstiel, Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie der CAU, in der Mitteilung zitiert. „Wir sehen eine umfassende metabolische Anpassungsreaktion. Der Organismus organisiert seinen Stoffwechsel um, um den Verlust zumindest teilweise auszugleichen.“ Besonders wichtig scheint dabei Nicotinamid (NAM) zu sein, eine Form von Vitamin B3.
Neue Therapieansätze
Die Erkenntnisse könnten unmittelbare Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapien haben. Da Nicotinamid den blockierten Stoffwechselabschnitt umgehen kann, liefert die Studie eine mechanistische Grundlage für die laufende klinische Studie ORNATUS. Darin wird die Gabe von lokal wirksamem Nicotinamid als Therapieprinzip in der Colitis Ulcerosa untersucht. „Wir verstehen jetzt nicht nur besser, warum die Energieversorgung im entzündeten Darm zusammenbricht“, sagte Wehkamp. „Wir verstehen auch, welche Alternativen der Körper nutzt, um diesen Mangel auszugleichen. Daraus ergeben sich konkrete Ansatzpunkte für neue Therapien.“
In einer sich anschließenden, dritten experimentellen Arbeit, konnten erste Hinweise darauf gewonnen werden, dass das Darmmikrobiom in dieses Stoffwechselnetzwerk eingebunden sein könnte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Darmbakterien beeinflussen, wie Tryptophan verarbeitet wird und wie effizient NAD⁺ gebildet werden kann. Die Arbeit wurde im August im International Journal of Tryptophan Research veröffentlicht.
„Chronische Darmentzündungen sind nicht nur Erkrankungen des Immunsystems“, wurde Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters PMI und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, in der Mitteilung zitiert. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass auch Stoffwechselprozesse eine zentrale Rolle spielen. Erst wenn wir beide Ebenen gemeinsam verstehen, werden neue Präzisionstherapien möglich.“(PM/RED)
