Spezifische Kiefernekrosen unter Bisphosphonat-Therapie

Einleitung
Bisphosphonate (BP) führen zu einer positiven Knochengewebebilanz und Hemmung des Knochenstoffwechsels („Bone Remodelling“). Verschiedene benigne Erkrankungen wie postmenopausale Osteoporose, Morbus Paget und Osteogenesis imperfecta werden heute mit peroralen Bisphosphonaten therapiert. Intravenöse BP kommen zur symptomatischen Therapie ossärer Manifestationen maligner Erkrankungen (z. B. multiples Myelom/Plasmozytom, Knochenmetastasen solider Tumoren, tumorassoziierte Hyperkalzämien) zum Einsatz (Tab. 1). Bekannte Nebenwirkungen einer Bisphosphonattherapie sind gastrointestinale Beschwerden, Akute-Phase-Reaktionen, Hautallergien, okkuläre Symptome, Hypokalzämien/Hypomagnesiämien und Nierenfunktionsstörungen10. Seit dem Jahr 2003 wird mit zunehmender Häufigkeit eine weitere, schwere Therapiefolge im Bereich des Gesichtsschädels beschrieben.

Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen
Vor über 100 Jahren litten die Arbeiter von Zündholzfabriken, welche jahrelang den Dämpfen von weißem und gelbem Phosphor ausgesetzt waren, unter Nekrosen der Schleimhaut und der Kiefer, Knocheneiterungen und intra-/ extraoralen Fistelungen (sog. „Phosphorkiefer“). Die Erkrankung führte damals in 20-50 Prozent der Fälle (nicht selten durch Suizid) zum Tod. Anfangs des 20. Jahrhunderts führte das Verbot der Substanz bei der Zündholzherstellung erstmals zur vollständigen Ausrottung einer Berufserkrankung.

Im Jahr 2003 wurden mehrere Fallberichte über an ganz ähnlichen Symptomen leidenden Patienten publiziert, deren gemeinsames Merkmal eine Langzeittherapie mit BP war5,14,16. Die kausale Beziehung zwischen den Substanzen und den beobachteten Kiefernekrosen wurde allerdings insbesondere von der Pharmaindustrie zunächst infrage gestellt, da die Mehrzahl der Erkrankten an malignen Grunderkrankungen litt, ebenfalls Zytostatika, Glukokortikoide bzw. Immunsuppressiva erhielt und häufig eine Anämie aufwies22. Bereits ein Jahr später wurden aber größere Patientenkollektive identifiziert, die auch ohne solche Co-Faktoren typische Kiefernekrosen unter BP-Therapie aufwiesen20. Seither erhärtete sich der Verdacht auf eine therapiespezifische Komplikation. Knapp drei Jahre nach der Erstbeschreibung wurden alleine von einer Herstellerfirma über 600 Fälle von Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen der Kiefer (engl.: osteonecrosis of the jaw, ONJ) dokumentiert19.

Anamnese und Klinik der BP-ONJ
Die Betroffenen berichten in der Regel über seit längerem bestehende intraorale, meist lokalisierte Beschwerden/ Schmerzen sowie eine mäßige Weichteilschwellung, welche charakteristischerweise weder eine sekundäre Spontanheilungstendenz aufweisen noch auf lokale bzw. antibiotische Therapie ansprechen. Bei längerer Anamnesedauer sind Spontanverluste erkrankungsbedingt gelockerter Zähne möglich. Klinisch imponieren ein ausgeprägter Foetor ex ore sowie eine teigige, unterschiedlich intensive Schwellung der bedeckenden Weichteile. Bei Befall des Unterkiefers kann eine Hyp-/Anästhesie des gleichseitigen Nervus mandibularis bestehen. Intraoral finden sich unterschiedlich große Schleimhautläsionen, die (z. B. bei schleimhautgetragenem Zahnersatz) auch im Bereich des Tuber maxillae und lingualen Unterkiefers lokalisiert sein können. Der im Zentrum der Schleimhautläsion freiliegende Knochen imponiert gelblich-weißlich verfärbt (Abb. 1). In späteren Stadien können Sequestrierungen des Knochens sowie Fistelungen zum Nasenboden, zur Kieferhöhle und in die extraoralen Weichteile auftreten1,14,15,17.

	Abb. 1: Intraoraler Befund bei einer 48-jährigen Patientin, i. v.-Bisphosphonat-Therapie bei metastasiertem Mamma-CA (ED 2005); anamnestisch protrahierter Spontanverlust der Unterkieferbezahnung; klinisch partiell freiliegender, nekrotischer Knochen im Unterkiefer (UK) beidseits; Zahnwurzelreste UK links (dentes 34,35)

Radiologischer Befund
Häufigstes radiologisches Indiz für eine BP-ONJ ist in Verlaufskontrollen die „persistierende Alveole“, also eine fehlende knöcherne Durchbauung des Zahnfachs nach Extraktion oder spontanem Zahnverlust (Abb. 2). Im Gegensatz zum Befund bei Osteoradionekrosen und anderen Osteomyelitiden lassen sich aber keine zunehmenden Osteolysen feststellen. In späteren Stadien können eher unscharf begrenzte, wolkenförmige Aufhellungen, ggf. Sequestrierungen/ Spontanfrakturen abbildbar sein. Bei Patienten mit maligner Grunderkrankung gestaltet sich die Abgrenzung zu Tumorrezidiven, neuen Herden bzw. Knochenmetastasen solider Tumoren schwierig.

	Abb. 2: Orthopantomographie (OPG) derselben Patientin: zahnlos atropher OK-Alveolarfortsatz; multiple persistierende UK-Zahnfächer, epigingivale Wurzelreste 34, 35

Ätiologie der BP-ONJ
Bisphosphonate bedingen durch die Hemmung der Osteoblasten- und -klastentätigkeit eine allgemeine Verminderung des Knochenumsatzes (Bone Remodelling)13,15,20. Über eine fehlende Umsetzung von Osteoklasten-vermittelten Reparationsreizen wird auch eine Summation von Mikrofrakturen der Knochen ausgelöst7,18. Darüber hinaus hemmen Bisphosphonate die Neubildung von Gefäßzellen (Neoangiogenese)6,14. Das Zusammenwirken aller Faktoren kann nach einem variablen Zeitraum zu einer schleimhautgedeckten, dadurch aseptischen und in der Regel asymptomatischen Nekrose von Kieferknochen führen. Unter tierexperimentellen Bedingungen ließen sich die typischen avaskulären Nekrosen bereits nach einer Einzelgabe intravenöser Bisphosphonate nachweisen6.

	Abb. 3: Intraoperativer Situs im Bereich des UK links mit flächiger Osteonekrose

Kommt es zu einer Verletzung/Eröffnung der bedeckenden Schleimhaut (z. B. durch eine Prothesendruckstelle, Extraktionsbehandlung, akzidentelle Schleimhautverletzung beim Essen oder der Mundhygiene), wird die aseptische Nekrose im Mundhöhlenmilieu bakteriell besiedelt und es entsteht eine infizierte, symptomatische Kiefernekrose17. Auch ohne klinisch offensichtliche Schleimhautläsion kann eine Erkrankung des Zahnhalteapparates (Parodontitis) oder Zahnkaries mit Besiedelung des Wurzelkanals eine Infektion der aseptischen Nekrose verursachen.
Nach den bis dato vorliegenden Daten treten klinisch manifeste Symptome einer BP-ONJ überwiegend bei intravenöser BP-Therapie sowie erst nach längerer Behandlung auf (Median 22-39 Monate), in Einzelfällen bereits nach vier Monaten3,8,13,17. Vorbestehende pathologische Knochenveränderungen durch Metastasen, Bestrahlungen der Kopf-Hals-Region sowie eine Kortison- oder Immuntherapie erhöhen die Anfälligkeit für eine BP-ONJ erheblich. In über 60 Prozent der Fälle geht der klinischen Manifestation der Erkrankung eine nachgewiesene dentale Pathologie bzw. ein parodontal-/oralchirurgischer Eingriff voraus1,8,15.

	Abb. 4: Postoperatives OPG nach Dekortikation des gesamten UK sowie UK-Teilresektion links; Fragmentstabilisation mit Rekonstruktionsplatte

BP-ONJ - eine isolierte Erkrankung der Kiefer
Obwohl Bisphosphonate im gesamten Skelett wirken, bilden sich die typischen Nekrosen nur im Bereich des Schädels aus und werden im Kieferbereich klinisch manifest. Ursächlich hierfür könnten einige wesentliche Unterschiede zwischen diesen knöchernen Strukturen und dem restlichen Skelettsystem sein: Aus anatomischer Sicht werden Kieferknochen und Schädelkalotte im Gegensatz zum übrigen Skelett durch desmale Ossifikation, also direkte Umwandlung von Vorläuferzellen zu Osteoblasten, gebildet. Unter klinischen Gesichtspunkten liegt in der Mundhöhle nur eine dünne Weichteilbedeckung der knöchernen Strukturen vor, sodass eine bakterielle Besiedelung im Vergleich zu anderen Skelettabschnitten schneller möglich ist. Wesentlich häufiger entstehen Infektionen der Kieferknochen aber auch ohne Haut-/Schleimhautläsion z. B. durch Erkrankungen des Zahnhalteapparates (marginale/apikale Parodontitis). Durch zahnärztliche Maßnahmen freigelegter und lokal traumatisierter Kieferknochen (z. B. durch Zahnextraktionen/Parodontalbehandlungen) wird letztlich in aller Regel der (normalerweise problemlosen) Sekundärheilung überlassen, wohingegen die plastische Deckung von andernorts akzidentell/therapeutisch freigelegtem Knochen eine wesentliche chirurgische Maxime darstellt.

Therapie der BP-ONJ
Die derzeit standardisierten Therapieregime der BP-ONJ2,9 beinhalten stationäre Behandlungsbedingungen, intravenöse und nach Antibiogramm ausgerichtete Antibiose sowie eine Herdsanierung in Vollnarkose17. Je nach Lokalbefund reichen die chirurgischen Interventionen von Dekortikationen bis zu ausgedehnten Kieferresektionen (Abb. 3, 4). Bei Patienten mit maligner Grunderkrankung werden zum Ausschluss von Metastasen Weichteil- und Knochenbiopsien gewonnen. Zur Abschottung des verbliebenen Knochens von der Mundhöhle ist ein speicheldichter Wundverschluss mittels Schleimhautlappenplastiken unverzichtbar1,11. Im postoperativen Verlauf sollten intravenöse Antibiose, desinfizierende Lokalmaßnahmen und Ernährung über nasogastrale Sonde zur Vermeidung fataler Wunddehiszenzen fortgeführt werden und eine deutlich verzögerte Nahtentfernung erfolgen. Die Effektivität einer alleinigen oder begleitenden hyperbaren Sauerstofftherapie bei BP-ONJ kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden4.

Prognose der BP-ONJ
Trotz erheblichen therapeutischen Aufwandes, physischer und psychischer Belastungen der Patienten sowie teils verstümmelnder Eingriffe ist die Prognose der Erkrankung gegenwärtig unbefriedigend1. Während der Wirkdauer der Bisphosphonate kann jede akzidentelle oder iatrogene Schleimhautläsion ein Rezidiv bzw. eine Zweitmanifestation auslösen. Ob Patienten vor invasiven intraoralen Maßnahmen bzw. im Falle einer bereits eingetretenen BP-ONJ von einer Unterbrechung der Bisphosphonattherapie profitieren, wird zurzeit kontrovers diskutiert. Da die kovalent im Knochen gebundenen Substanzen eine Halbwertszeit von bis zu Jahrzehnten haben, dürfte ein solches Vorgehen zumindest bei Patienten mit malignen Erkrankungen und intravenöser BP-Therapie weder das Erkrankungsrisiko vermindern noch die Therapie der BP-ONJ entscheidend unterstützen. Bei Osteoporosepatienten mit geringem Frakturrisiko sollte eine Therapiepause zwischen BP-Verschreibern und ONJ-Behandlern diskutiert werden.

Prophylaxe
Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen sind nur durch interdisziplinäre Absprache und Kooperation vermeidbar. Idealerweise sollte ein Patient bereits vor Therapiebeginn vom Bisphosphonat-verschreibenden Arzt über das spezifische Risiko einer BP-ONJ aufgeklärt und zu einer gezielten Abklärung des Zahnstatus bei einem „mit der Problematik vertrauten“9 Facharzt (MKG-Chirurg, evtl. Zahnarzt) vorgestellt werden. Zahnärzte und MKG-Chirurgen sollten bei Patienten gezielt nach Erkrankungen fahnden, welche eine Bisphosphonattherapie bedingen könnten (cave Osteoporose) und im Zweifelsfall Kontakt mit mitbehandelnden Ärzten aufnehmen. Aus den gewonnenen Informationen lässt sich ein individuelles Risikoprofil für Zahn-, Mund- und Kieferbehandlungen ableiten (Tab. 2).

Prophylaxe der BP-ONJ vor Beginn einer Bisphosphonattherapie
Der Zahnstatus von Bisphosphonat-Patienten sollte vor Therapiebeginn so durchgreifend saniert werden, dass während der langfristig angelegten BP-Therapie möglichst wenig invasive Behandlungen notwendig werden. Nach klinischer und radiologischer Diagnostik sollte eine professionelle Zahnreinigung durchgeführt werden, schleimhautgetragender Zahnersatz auf korrekten Sitz und Druckstellen kontrolliert werden. Wurzelreste, tief kariöse, devitale, apikal beherdete, nur teilweise durchgebrochene und parodontal geschädigte Zähne sind zu entfernen, scharfe Knochenkanten müssen geglättet werden. Bei apikal beherdeten Zähnen ist die Indikation zur Wurzelspitzenresektion außerordentlich zurückhaltend zu stellen, da Misserfolge (persistierende Parodontitis apicalis) unter BP-Therapie eine Kiefernekrose auslösen können. Bei allen chirurgischen Maßnahmen muss zur Vermeidung von Wundheilungsstörungen eine möglichst atraumatische OP-Technik mit speicheldichtem Wundverschluss und prophylaktischer Antibiose angewendet werden. Mit einer Bisphosphonattherapie sollte, komplikationslose Wundheilung vorausgesetzt, frühestens zwei Wochen nach erfolgter zahnärztlicher/mkg-chirurgischer Behandlung begonnen werden. Eine intensive Aufklärung des Patienten und die Erläuterung entsprechender Verhaltensmaßregeln (z. B. Mundhygiene, Verhalten bei beginnenden Druckstellen etc.) sowie ein regelmäßiger Recall sind wichtige Bestandteile der Prophylaxe.

Prophylaxe der BP-ONJ während einer Bisphosphonattherapie
Während der Wirkdauer einer Bisphosphonattherapie kehrt sich die Maxime der durchgreifenden prätherapeutischen Zahnsanierung zugunsten eines möglichst konservativen Vorgehens um. Oberstes Ziel ist es nunmehr, jegliche Schleimhautverletzung bzw. Exposition von Alveolarfortsatzknochen zu vermeiden. Bei der professionellen Zahnreinigung müssen Schleimhautverletzungen vermieden werden, bei avitalen Zähnen geht Endodontie (Wurzelkanalbehandlung) vor Extraktion. Die Neuanfertigung schleimhautgetragenen Zahnersatzes unter BP ist problematisch (cave Schleimhauteröffnung durch Druckstellen), die Versorgung von BP-Patienten mit Zahnimplantaten wird aufgrund des damit verbundenen chirurgischen Traumas kontrovers diskutiert bzw. bei Zustand nach BP-ONJ derzeit abgelehnt. Falls chirurgische Eingriffe (z. B. Extraktionen) notwendig werden, sollte immer stationären mkg-chirurgischen Behandlungsbedingungen der Vorzug gegeben werden. Invasive Maßnahmen mit Freilegung von Kieferknochen sind mit atraumatischer OP-Technik, speicheldichtem Wundverschluss, Antibiotikatherapie (Amoxicillin, Amoxicillin-Clavulansäure; bei Penicillin-Allergie Clindamycin oder Clarythromycin), mechanischer Schonung der Mundhöhle (Nasen-Magensonde), intensiver Wundkontrolle und verzögerter Nahtentfernung durchzuführen. Eine längerfristige klinische Verlaufskontrolle (mindestens alle drei Monate) ist notwendig. Im Falle von Wundheilungsstörungen, persistierender Beschwerden bzw. klinischer Symptome sind zeitnahe radiologische und mkg-chirurgische Diagnostik unverzichtbar.

Ausblick
Die Anzahl der verschriebenen BP-Tagesdosen hat sich innerhalb der letzten Dekade verhundertfacht21, weltweit erhalten heute allein über zwei Millionen Patienten intravenöse BP zur Krebstherapie8. Aufgrund einer zunehmenden Alterung der Industriegesellschaften steigt parallel hierzu der Anteil osteoporotischer Patienten beider Geschlechter, die von einer peroralen Bisphosphonattherapie profitieren. Auch diese Patientengruppe bedingt - trotz nominell geringeren BP-ONJ-Risikos - erhebliche Probleme, da sie ein ungleich größeres Kollektiv darstellt und nicht durch eine maligne Erkrankung in ihrer Lebenserwartung beeinträchtigt ist. Ob ein zunehmender Kenntnisstand über BP-ONJ-Fälle eine kritischere Indikationsstellung für perorale Darreichungsformen bedingen wird, bleibt abzuwarten. Insgesamt ist aufgrund aller belegbaren Vorteile der Substanzen mit weiter steigenden Verschreibungszahlen zu rechnen. In gleichem Maß wird zukünftig der Anteil von Menschen ansteigen, die zu Risikopatienten für eine spezifische Kiefernekrose werden bzw. bereits unter einer BP-ONJ leiden.

PD Dr. Dr. Dirk Hermes, Dr. Daniel Trübger, mkg bad schwartau, Praxis für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/Plastische Operationen, Eutiner Ring 7, 23611 Bad Schwartau, E-Mail info@mkg-badschwartau.de

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