Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Partikeltherapiezentrum ab 2012
Jürgen Dunst, Ralf Kampf, Bernhard Kimmig, Bernd Kremer

Hintergrund
Die Strahlentherapie mit Protonen (Protonentherapie) oder anderen schweren Teilchen (z. B. Kohlenstoff-Ionen, sog. Partikeltherapie) ermöglicht sehr günstige Dosisverteilungen, die aus physikalischen Gründen mit Röntgenstrahlen nicht erreicht werden können. Weltweit sind in den letzten 30-40 Jahren bereits mehr als 50 000 Patienten mit Protonen und über 3 000 Patienten mit Kohlenstoffionen bestrahlt worden; allerdings war diese extrem aufwändige Therapie auf wenige Forschungszentren beschränkt. Die klinische Anwendung spielte gegenüber der Grundlagenforschung eine geringe Rolle. Seit etwa fünf Jahren arbeiten weltweit ein Dutzend Anlagen im klinischen Routinebetrieb, etwa 15 weitere Anlagen befinden sich im Bau oder fortgeschrittener Planung. In Deutschland entstehen zurzeit fünf Protonen- bzw. Partikeltherapiezentren, eines davon am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UK S-H) in Kiel. Der Betrieb in Kiel soll 2012 beginnen. Die medizinische und wissenschaftliche Begründung für die Therapie sowie das Betriebskonzept werden hier kurz dargestellt.

Aktueller und zukünftiger Stellenwert der Strahlentherapie in der Krebsbehandlung
Die Strahlentherapie spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von Krebserkrankungen. Aktuell erhalten etwa 60-70 Prozent aller Patienten mit malignen Erkrankungen im Krankheitsverlauf eine Bestrahlung. Wenn ein Krankenhaus eine Strahlentherapie-Abteilung betreibt, werden dort im Regelfall die meisten Tumorpatienten behandelt. In den letzten 20 Jahren hat sich die Strahlentherapie enorm weiterentwickelt. Wichtige Neuerungen betrafen verbesserte Gerätetechnik (Einsatz von Linearbeschleunigern mit ultraharten Röntgenstrahlen), moderne dreidimensionale Bestrahlungsplanung, schnellere Bildgebung mit verbesserter Zielvolumenerfassung (CT, MRT, PET) und vor allem auch ein tieferes Verständnis der biologischen Strahlenwirkung (Fraktionierungsschemata, strahlensensibilisierende Chemotherapie). Ein großer Teil der in den letzten Jahren erreichten Verbesserungen bei den Langzeitheilungen von Krebserkrankungen resultiert aus der Strahlentherapie. Ferner spielt die Strahlentherapie bei organ- und funktionserhaltenden Behandlungen (z. B. Brust-, Kehlkopf- oder Blasenkrebs) eine wichtige Rolle.

Seit einigen Jahren wurden und werden weitere neue Verfahren in die klinische Routine eingeführt. Dazu gehören Hochpräzisionsbestrahlungen (sog. Strahlenchirurgie; bisher auf Hirntumoren beschränkt und zunehmend auch für extrakranielle Zielvolumina wie z. B. kleine Lungentumoren einsetzbar, oder stereotaktische Bestrahlungen), IMRT (intensitätsmodulierte Strahlentherapie; ein Verfahren zur Optimierung der Dosisverteilung bei komplex konfigurierten Zielvolumina) und die bildgeführte Strahlentherapie (Kontrolle und Optimierung der Patientenpositionierung durch Bildgebung am Bestrahlungsgerät), darüber hinaus wurden etablierte Methoden (z. B. HDR-Brachytherapie) optimiert. Diese Techniken erhöhen die Effektivität der Strahlentherapie und bieten zunehmend eine schonende und non-invasive Alternative zu operativen Verfahren. Aufgrund der demografischen Entwicklung werden Krebserkrankungen vor allem bei Patienten über 75 Jahre zunehmen. Für dieses Patientenkollektiv sind aufgrund des Alters und der häufigen Komorbidität besonders schonende Therapieverfahren nötig, und die Strahlentherapie wird deshalb zukünftig weiter an Bedeutung gewinnen.

Klinische Begründung und Entwicklung der Partikeltherapie

Abb 1: Vergleich der Tiefendosiskurven von Kohlenstoffionen, Protonen und konventionellen Röntgenstrahlen (18MV-Photonen). Charakteristisch für die Partikelstrahlung ist die hohe Energiedeposition in definierter Gewebetiefe (Bragg-Peak) mit steilem Dosisabfall.

Protonen und Kohlenstoffionen (im Folgenden zusammenfassend als Partikel bzw. Partikelstrahlung bezeichnet) haben gegenüber Röntgenstrahlen physikalische Vorteile. Die Tiefendosis-Kurve von Partikelstrahlung (diese beschriebt die Verteilung der Strahlendosis nach Eindringen der Strahlung in den Körper) verläuft zunächst sehr flach; erst in einer bestimmten, von der Geschwindigkeit bzw. Energie der Partikel abhängigen Tiefe wird fast die gesamte Dosis deponiert, und hinter diesem Zielgebiet fällt die Dosis steil ab (sog. Bragg-Peak, Abb. 1). Durch diese im Vergleich zur Röntgenstrahlung inverse Tiefendosiskurve lassen sich extrem präzise Dosisverteilungen mit optimaler Schonung des gesunden Gewebes in der Umgebung erzeugen. Problem dieser Therapie war und ist der exorbitante technische Aufwand, sodass die Protonentherapie über vier Jahrzehnte nur an wenigen Zentren eingesetzt wurde. Die am Harvard Cyclotron in Boston erzielten Heilungsraten bei inoperablen und als relativ strahlenresistent geltenden Sarkomen der Schädelbasis (Tabelle 1) gelten als Meilenstein. Auch Patienten aus Deutschland wurden in den letzten 20 Jahren regelmäßig in Boston behandelt.

Ein Kernproblem der Protonentherapie war bis in die 90er Jahre hinein die Problematik der exakten Zielvolumenbestimmung und der reproduzierbaren präzisen Einstellung der Bestrahlungsfelder. Die präzise Bestrahlung war häufig wertlos, weil die Zielvolumenfestlegung weniger präzise war. Mittlerweile profitiert die Protonentherapie in besonderem Maße von der verbesserten Bildgebung und Zielvolumendarstellung.

Weitere Vorteile könnten sich durch die Strahlentherapie mit schweren Ionen (z. B. Kohlenstoff-Ionen) ergeben. Diese verbinden hohe Präzision (in der Tiefe ist das Streuverhalten noch besser als das von Protonen) mit höherer biologischer Wirksamkeit und könnten sich daher für die Behandlung besonders strahlenresistenter Tumoren eignen. Schwerionentherapie ist weltweit erst seit 1994 möglich und aktuell nur an drei Orten (bei der GSI = Gesellschaft für Schwerionenforschung in Darmstadt und an zwei Standorten in Japan) verfügbar, da der technische Aufwand noch größer ist als bei der Protonentherapie. Die Ergebnisse der Schwerionentherapie sind aber viel versprechend, sodass in Europa mehrere Zentren geplant sind.

Tab. 1: Ergebnisse der Protonentherapie bei inoperablen Chondrosarkomen und Chordomen der Schädelbasis am Harvard Proton Facility. (Munzenrider und Liebsch, Strahlenther Onkol 175, Suppl. II, 57-63, 1999)

Bedarf für Partikeltherapie in Deutschland
Zurzeit erkranken in Deutschland etwa 350 000 Menschen pro Jahr an bösartigen Erkrankungen, etwa 230 000 erhalten eine Strahlentherapie. Nach aktuellen Schätzungen der nationalen und internationalen Fachgesellschaften kommen wahrscheinlich fünf bis zehn Prozent aller Strahlentherapie-Patienten für eine Partikeltherapie in Frage, also etwa 10 000 bis 20 000 Fälle pro Jahr in Deutschland. Für die anderen Fälle ist der Vorteil der günstigeren Dosisverteilung wahrscheinlich gering und klinisch vernachlässigbar. Die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) hat kürzlich eine Indikationsliste erstellt (nachzulesen unter www.degro.org). Ferner sollten alle Patienten, die eine Partikeltherapie erhalten, in prospektiven klinischen Studien behandelt werden. Die DEGRO fordert dazu ein Studienregister und eine nationale Koordinierungsstelle.

Technische Aspekte der Partikeltherapie
Protonen und schwere Ionen sind geladene Partikel, die für die Bestrahlung auf hohe Geschwindigkeiten beschleunigt werden müssen. Dazu sind große Kreisbeschleuniger (Zyklotron oder Synchrotron) erforderlich. Der Partikelstrahl wird mit Magnetfeldern gelenkt. Bei dem modernsten Verfahren, dem sog. „aktiven Scanning“, fährt der Partikelstrahl Punkt für Punkt und Zeile für Zeile das Zielgebiet ab (ähnlich wie bei der Bildröhre beim Fernsehen). Die Eindringtiefe wird über die Energie der Teilchen reguliert. Diese Techniken sind in den letzten Jahren vor allem durch Arbeiten der GSI in Darmstadt und am Paul-Scherrer-Insitut in Villigen (Schweiz) entwickelt worden. Die technisch aufwändige Beschleunigung der Teilchen und präzise Strahlführung zeigen sich auch an den Dimensionen eine Protonentherapie-Anlage. Während der Funktionsbereich (also Bestrahlungsplanung, Therapie) einer konventionellen Strahlentherapie-Einheit an einer Universitätsklinik etwa 500 bis 1 000 m² Grundfläche umfasst, werden für eine Partikeltherapie-
anlage mit drei bis vier Behandlungsplätzen etwa 5 000 bis 10 000 m² Grundfläche mit Raumhöhen bis über zehn Meter benötigt.

Außerdem erfordert die Behandlung an einer Partikeltherapieanlage eine besonders ausgefeilte Logistik. Bei der Standard-Strahlentherapie stehen in einer Strahlentherapie-Abteilung üblicherweise mehrere Linearbeschleuniger zur Verfügung, die zeitlich unabhängig voneinander für die Bestrahlung eingesetzt werden können. Bei einer Partikelanlage wird der Therapiestrahl zentral erzeugt und dann jeweils in einen Behandlungsraum geleitet. Deshalb kann man immer nur einen Patienten und nicht mehrere Patienten zeitgleich behandeln.

Verfügbarkeit und Entwicklungen in Deutschland
Eine Partikeltherapie war bereits in eingeschränktem Umfang weltweit und seit Jahren auch in Deutschland verfügbar. Das Universitätsklinikum Benjamin-Franklin hat in den letzten Jahren Augentumoren mit dem Protonenstrahl am Hahn-Meitner-Institut in Berlin behandeln können; diese für die Therapie tiefer gelegener Tumoren nicht ausreichende Anlage steht demnächst nicht mehr für medizinische Anwendungen zur Verfügung. Die bei inoperablen Augen-Melanomen ereichten Tumorkontrollraten sind exzeptionell gut (Tabelle 2). Ferner können seit fünf Jahren ausgewählte Patienten (etwa 60 pro Jahr) im Rahmen einer Kooperation zwischen der Universitätsklinik Heidelberg und der GSI mit Schwerionen in Darmstadt behandelt werden.

Tab. 2: Ergebnisse der Protonentherapie von Augentumoren (Uveamelanomen) am Hahn-Meitner-Institut Berlin. Daten der Klinik für Strahlentherapie, Charité Campus Benjamin Franklin (Höcht et al., PTCOG 2006)

Weltweit werden Patienten zurzeit an etwa einem Dutzend Anlagen (vor allem in USA, aber auch in der Schweiz, Frankreich, GUS, Japan, Korea und China) behandelt, etwa 15 weitere Protonentherapiezentren werden in den nächsten zwei bis drei Jahren den Betrieb aufnehmen. Etliche Zentren befinden sich europa- und weltweit im Bau oder in Planung. In Deutschland wird zur Zeit an der Universitätsklinik Heidelberg eine vom Bund geförderte Anlage für Schwerionentherapie errichtet; diese von der technischen Leistungsfähigkeit her weltweit einmalige Anlage wird voraussichtlich Anfang 2009 den Patientenbetrieb aufnehmen und jährlich etwa 1 500 Patienten behandeln können. Eine privat errichtete Protonenanlage in München (Rinecker Proton Therapy Center) soll ebenfalls im nächsten Jahr mit dem Betrieb beginnen. Zwei weitere Anlagen werden zurzeit an der Universitätsklinik Essen (nur Protonentherapie) und dem Universitätsklinikum Marburg (Schwerionentherapie) errichtet. Die Partikeltherapieanlage am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein wird also die fünfte Einrichtung in Deutschland sein. Unter der Annahme, dass ein Partikeltherapie-Zentrum etwa 2 000 bis 3 000 Patienten pro Jahr behandeln kann, werden in Deutschland zunächst etwa fünf bis sieben Therapiezentren erforderlich sein, um den erwarteten Bedarf für die nächsten Jahre flächendeckend sicherzustellen.

Für die Auslastung und Wirtschaftlichkeit einer Partikeltherapieanlage spielen Verfügbarkeit des Strahls und Zeitaufwand für eine einzelne Bestrahlungsfaktion (wegen der besonders aufwändigen Lagerung der Patienten und den notwendigen Kontrollen zur Überprüfung der Zielgenauigkeit der Bestrahlung besonders wichtig) eine entscheidende Rolle. Die seit einigen Jahren im Routinebetrieb laufenden Protonentherapie-Anlagen in Boston und Loma Linda in den USA behandeln aktuell etwa 1 500 Patienten pro Jahr mit steigenden Fallzahlen; allerdings sind diese Anlagen aus heutiger Sicht nicht optimal konzipiert. Bei optimaler Logistik und hoher Verfügbarkeit des Therapiestrahls (16-Stunden-Betrieb an sechs Wochentagen) können wahrscheinlich auch höhere Patientenzahlen (in Kiel bis etwa 3 500 Patienten pro Jahr) behandelt werden. Dies wird aber zumindest in der Startphase einer Anlage nicht möglich sein.

Die anfänglichen Investitionskosten für ein Protonentherapiezentrum werden mit etwa 100 bis 150 Millionen Euro für Gebäude und Therapieanlage veranschlagt. Die laufenden Betriebskosten sind erheblich. Um eine Anlage mit der notwendigen Behandlungsqualität kostendeckend betreiben zu können, sind Vergütungen pro Behandlungsfall nötig, die anderen aufwändigen operativen Eingriffen oder technischen Verfahren (z. B. Herzchirurgie, Schrittmacher- oder Defibrillator-Implantation) oder der Behandlung mit teuren Medikamenten (z. B. Antikörpertherapie) entsprechen.

Das PTZ Kiel (NRoCK)
Der Plan, ein Protonentherapiezentrum am UK S-H zu errichten, entstand im Jahr 2005. Zu diesem Zeitpunkt bemühten sich fast alle Universitätsklinika in Deutschland und verschiedene private Investorengruppen um ein solches Projekt. Das UKE in Hamburg verzichtete zunächst auf ein eigenes Projekt, hat im Jahresverlauf dann aber diese Meinung revidiert. Da aufgrund des notwendigen Einzugsgebietes (etwa zehn Millionen Einwohner pro Anlage) nur eine Einrichtung in Norddeutschland wirtschaftlich betrieben werden kann, wurde zwischen den Regierungen beider Bundesländer deshalb als Kompromiss festgelegt, dass zunächst das UK S-H die Errichtung eines Zentrums in Kiel voranbringen solle und dass, wenn dies innerhalb einer bestimmten Frist nicht realisierbar sei, die Anlage in Hamburg gebaut werden sollte. Wegen der überregionalen Bedeutung dieses Projektes und der damit verbunden Profilbildung der universitären Medizin wurde am UK S-H eine Planungsgruppe gebildet, um das Projekt zeitgerecht zu realisieren. Als öffentlicher Auftraggeber war das UK S-H an aufwändige und komplizierte Ausschreibungs- und Vergabebestimmungen (u. a. EU-weite Ausschreibung) gebunden. Mehrere Ministerien (Wissenschaft, Soziales, Finanzen) des Landes waren an relevanten Entscheidungen beteiligt und haben hervorragend zusammengearbeitet, außerdem musste die Stadt Kiel das Bauvorhaben genehmigen. Zwischenzeitlich ist der Zuschlag termingerecht erfolgt, und die Bauvorbereitungen haben begonnen.

Abb. 2: Gebäudeansicht (Entwurf) des Partikeltherapiezentrums NRoCK in Kiel. Blick vom Campus Kiel des UK S-H über die Feldstraße auf das Gebäude.

Das PTZ Kiel ist ein sog. ÖPP-Projekt (öffentlich-private Partnerschaft) und wird ein Tochterunternehmen des UK S-H. Den Zuschlag für den Bau und Betrieb der Therapieanlage erhielt ein Konsortium der Firmen Siemens, Bilfinger Berger und HSG Technischer Service. Siemens ist der einzige Hersteller mit Erfahrungen in der Schwerionentherapie und ist bereits am Aufbau der Anlagen in Heidelberg und Marburg beteiligt. Die Fa. Bilfinger Berger übernimmt den Bau des Gebäudes. Alle drei Firmen haben eine Besitzgesellschaft gegründet, die Errichtung, Wartung und technischen Betrieb der Anlage inklusive Gebäudemanagement und regelmäßigen Ersatz der Geräte über 25 Jahre sichert und sich über ein internationales Bankenkonsortium refinanziert. Das UK S-H hat eine Betriebsführungsgesellschaft gegründet, diese mietet die funktionsfähige Anlage. Miete ist nur bei Funktionsfähigkeit fällig. Technische Risiken werden somit nicht vom UK S-H getragen.

Das Partikeltherapiezentrum wird auf dem Gelände des Pastor-Husfeld-Parks in Kiel gegenüber der Universitätsklinik errichtet (Abb. 2). Im Gegensatz zu anderen Partikeltherapiezentren wird es erstmals die gesamte Radioonkologie unter einem Dach vereinen, also nicht nur die Partikeltherapie beherbergen, sondern auch die konventionelle Strahlentherapie inklusive Brachytherapie, die gesamte für die Bestrahlungsplanung erforderliche Diagnostik inklusive PET und Nuklidproduktion, Tagesklinik für Chemotherapie, zwei radioonkologische Bettenstationen und eine Nachsorgeambulanz. Die eigentliche Partikeltherapieanlage besteht aus einem Synchrotron zur Strahlbeschleunigung. Von dort kann der Strahl in drei Behandlungsräume gelenkt werden, ein vierter Raum als mögliche Erweiterung bleibt zunächst ungenutzt (Abb. 3). Der Strahl wird in den Behandlungsräumen aus fest installierten Richtungen auf den Patienten gelenkt (sog. „fixed beam“); auf einen drehbaren Strahlenkopf („Gantry“) wurde wegen möglichem erhöhtem Wartungsbedarf und Verschleiß verzichtet. Dies ist auch gut begründet, weil nämlich bei der Partikeltherapie wenige Einstrahlfelder (meistens ein bis zwei) ausreichen und trotzdem günstigere Dosisverteilungen erreicht werden als bei Mehrfeldertechniken (meistens vier bis acht Felder) mit Röntgenstrahlen. Die Anlage ist für die Behandlung mit sowohl Protonen als auch schweren Ionen ausgelegt; dies ist sinnvoll, weil ein Vorteil von Schwerionen gegenüber Protonen in den nächsten fünf bis zehn Jahren, also innerhalb der Betriebsdauer der Anlage, für bestimmte Tumoren erwartet wird und weil eine Nachrüstung von Schwerionen technisch bisher unmöglich ist.

Um die überregionale und internationale Bedeutung des Zentrums und die Besonderheit der Kieler Anlage (gesamte Radioonkologie unter einem Dach) zu verdeutlichen, wird das Zentrum zukünftig als Nordeuropäisches Radioonkologisches-Centrum Kiel (NRoCK) bezeichnet.

Abb. 3: Grundriss der Therapieebene. Kern der Anlage ist das Synchrotron zur Strahlerzeugung (oben links). Von dort wird der Partikelstrahl in die drei Behandlungsräume geleitet. Auf derselben Ebene befinden sich der Funktionsbereich für die konventionelle Strahlentherapie mit zwei Linearbeschleunigern und die Brachytherapie-Einheit.

Abb. 4: Offizieller Spatenstich am 10.07.2008. Von links: Thomas Miller (Geschäftsführer von Siemens Medical Solutions) Dr. Werner Marnette (Wissenschaftsminister), Angelika Volquartz (Oberbürgermeisterin der Stadt Kiel), Prof. Bernd Kremer (Ärztlicher Direktor des UK S-H), Prof. Jens Scholz (Prodekan der Medizinischen Fakultät der CAU), Prof. Hans Helmut Schetter (Bilfinger & Berger) Prof. Jürgen Dunst (Direktor der Klinik für Strahlentherapie am Campus Lübeck des UK S-H) (Fotos: UK S-H)