zurück zur Rubrikensuche
zurück zum Inhaltsverzeichnis
Medizin und Wissenschaft
Tagungsbericht zum Seminar Immunologie und Reproduktionsmedizin
Immunsystem wichtig für Schwangerschaft
Christiane Kling

Die Veranstaltung stand unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM) und richtete sich vor allem an Gynäkologen und andere Kinderwunschmediziner. Sechs Referenten stellten unter Leitung von Prof. Dr. Dieter Kabelitz und Dr. Andreas Schmutzler, Kiel, übersichtsartig die Ergebnisse eigener und anderer Arbeitsgruppen zur Grundlagenforschung der Reproduktionsimmunologie und zu den angewandten klinischen Konzepten vor. Die zitierte Literatur kann jeweils bei den Referenten erfragt werden.

Prof. Dr. Dieter Kabelitz, Kiel:
Überblick über das Immunsystem
 
Prof. Dr. Dieter Kabelitz (Fotos: UK S-H)  
Die Meilensteine der Immunologie seit dem 18. Jahrhundert und der Reproduktionsimmunologie mit P. Medawar seit 1953 zeigen an, dass sich - bedingt durch immer differenziertere Labormethoden - der Wissenstand
v. a. in den letzten 20 Jahren explosionsartig vermehrt hat. Das Wissen um die immunologischen Regulationsvorgänge hat nicht nur effektive Impfstoffe, sondern auch Ansätze zur Behandlung von Tumoren, Autoimmunerkrankungen und in der Transplantationsmedizin hervorgebracht. Die Entstehung und Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erfordert Toleranzbildung des mütterlichen Immunsystems gegenüber der Kindsanlage, an der Zellen der angeborenen und der erworbenen Immunabwehr beteiligt sind. Damit ist das Immunsystem der Mutter maßgeblich am Erfolg der Schwangerschaft beteiligt. Auch hier sind mit der Erweiterung des Wissensstandes weitere diagnostische und therapeutische Ansätze zu erwarten.

PD Dr. rer. nat. Andrea Kruse, Lübeck:
Kenntnisstand zu den Immunreaktionen an der mütterlich-fetalen Grenzschicht

Die Toleranz des Immunsystems gegenüber dem kindlichen Trophoblasten beruht wesentlich auf einer fein regulierten Steuerung durch mütterliche Immunzellen. Im Verlauf der Schwangerschaft kommt es aufgrund der hochspezifischen Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen und Chemokinen zu einer Einwanderung von spezialisierten mütterlichen Leukozyten-Subpopulationen in den schwangeren Uterus. Eine der ungewöhnlichsten Zellpopulationen innerhalb der Decidua basalis sind bei Maus und Mensch uterine natural killer (uNK)-Zellen. Diese einzigartigen Zellen haben aufgrund ihres fast exklusiven Auftretens im Uterus vor allem während der Schwangerschaft als auch ihres ungewöhnlichen Phänotyps ein großes Interesse erlangt. Sie setzen Cytokine, Wachstumsfaktoren und Interferon-g frei, die die Angiogenese in der Dezidua und beim Menschen wahrscheinlich auch die Reifung des Syncytiotrophoblasten induzieren. Eine weitere wichtige Zellpopulation bei Maus und Mensch stellen dendritische Zellen (DC) dar. Sie scheinen wie auch die an der mütterlich/fetalen Grenzschicht vorkommenden regulatorischen T-Zellen an der Toleranzinduktion beteiligt zu sein. Bei Maus und Mensch konnten jedoch auch direkte Interaktionen zwischen DC und uNK-Zellen beobachtet werden. Neben dem mütterlichen Immunsystem hat aber auch der Trophoblast selbst Strategien entwickelt, sich vor der Zerstörung durch das mütterliche Immunsystem zu schützen (s. a. Vera Rebmann, Eckhard Westphal, Lorenz Rieger).

Dr. rer. medic. Vera Rebmann, Essen:
HLA-G: Ein diagnostischer Marker für die Vorhersage einer Schwangerschaft nach IVF?
 
Dr. rer. medic. Vera Rebmann  
Während der Schwangerschaft wird die Immuntoleranz zwischen Fötus und Mutter unter anderem über die Expression des so genannten HLA-G Moleküls etabliert und erhalten. Lösliche HLA-G Moleküle werden nicht nur von allen Zellgruppen des Trophoblasten freigesetzt, sondern auch von Oozyten und Präimplantationsembryonen gebildet. Die Frage, ob der Nachweis löslicher Moleküle (sHLA-G) in Embryonenkulturen (EK) prognostische Bedeutung hat, wurde vom Institut für Immunologie in Essen untersucht. Im Rahmen einer bundesweiten Multicenterstudie, an der 29 IVF-Zentren teilnahmen, wurden 4.661 EK von 2.543 Zyklen (583 IVF, 1919 ICSI und 41 TESE) und 461 Mediumkontrollen analysiert. Bei 1.003 der 4.661 EK (22 Prozent) konnten eindeutig sHLA-G Moleküle nachgewiesen werden. Der Nachweis von sHLA-G war signifikant (p = 0,0001) mit dem Reproduktionserfolg assoziiert: 40,1 Prozent der sHLA-G positiven und nur 25,2 Prozent der sHLA-G negativen Embryonen führten zur Schwangerschaft nach Embryotransfer. Die Ergebnisse dieser Studie belegen damit eindeutig, dass sHLA-G als prognostischer Marker für den Behandlungserfolg nach IVF dienen kann.

Dr. Eckhard Westphal, Kiel:
Immundiagnostik und Immuntherapie bei Infertilität
 
  Dr. Eckhart Westphal
Seit Sir Peter Medawar 1953 seine Thesen zur immunologischen Situation der Schwangerschaft beim Menschen aufstellte, gilt er als Begründer der Reproduktionsimmunologie. Inzwischen haben sich die Erkenntnisse über immunologische Abläufe einer Gravidität jedoch erheblich erweitert (s. a. Andrea Kruse). Neben dem HLA-System und seinem extremen Polymorphismus wurde ein ebenfalls polymorphes System von Rezeptoren auf „natürlichen Killerzellen“ (NK-Zellen), die mit bestimmten Proteinen des HLA-Systems korrespondieren (genannt KIR = „killer-cell immunoglobulin-like receptor“), bekannt. Uterine NK-Zellen (uNK) stellen eine spezialisierte Untergruppe der NK-Zellen dar. Die Bestimmung von NK-Zellen im peripheren Blut (pNK) als prognostischer Marker vor einer Gravidität ist nicht sinnvoll, da pNK auf die Einnistung keinerlei Einfluss ausüben. Damit erübrigt sich auch eine „therapeutische“ Gabe von Pentoxyphyllin zur Senkung der pNK-Zahl.

 Die Diagnostik von Antiphospholipid-Antikörpern (APA) bei Infertilität sollte nur bei Verdacht auf Vorliegen eines Antiphospholipidsyndroms (APS) durchgeführt werden, was vor allem bei systemischem Lupus erythematodes und bei Spätaborten (> 14. SSW) indiziert ist.

Nach Immuntherapie mit intrakutan verabreichten Partnerlymphozyten zeigt sich ein schon lange beobachteter Effekt, dass nämlich die meisten Schwangerschaften relativ zeitnah nach Immunisierung entstehen, d. h. in den folgenden sechs bis zwölf Monaten, und erfolgreich verlaufen. Nach gegenwärtigen Evidenzen könnte dies auf eine Beteiligung von regulatorischen T-Lymphozyten hindeuten, die immunologische Störungen in der frühen Schwangerschaft unterbinden.

Die Wirkmechanismen von intravenösem Immunglobulin (IVIG) werden kontrovers diskutiert. An dieser Stelle sei angemerkt, dass offenbar Unterschiede bei den Präparaten verschiedener IVIG-Hersteller bestehen (van den Heuvel et al., AJRI, 2007). Bei sekundären habituellen Aborten (nach Geburt eines Kindes) haben Christiansen u. Nielsen (2005) gute Erfolge mit IVIG beschrieben.

Bei einem Ausblick auf zukünftige immundiagnostische Maßnahmen bei Infertilität könnten folgende Bereiche Erfolg versprechen:

(a) Umfassendere Bestimmung der genetischen Voraussetzungen (inkl. HLA-C, -G und KIR) bei Patientin und Partner mithilfe geeigneter Mikro-Chips,

(b) bessere Marker zur Überprüfung der individuellen Immunitätssituation im Endometrium in situ,

(c) Testung regulatorischer Immunfaktoren vor und nach Immuntherapie anstelle Bestimmung „antipaternaler Antikörper“ und

(d) Entwicklung prognostisch günstiger Faktoren ähnlich dem „solublen HLA-G“ (s. Beitrag Vera Rebmann).

PD Dr. Lorenz Rieger, Würzburg:
Immunfaktoren bei Präeklampsie

 Der Ursache der Präeklampsie, die zum Formenkreis der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen gehört, ist bislang nur zum Teil verstanden. Als gesichert kann lediglich gelten, dass in schweren Fällen eine Trophoblasteninvasionsstörung vorliegt und dass dafür immunologische Faktoren prädisponierend sein können. Die Krankheit verläuft in zwei Phasen: In der ersten Schwangerschaftshälfte findet die Trophoblasteninvasion nur mangelhaft statt, in der zweiten Schwangerschaftshälfte kommt es durch die Ausschüttung verschiedener Mediatoren wie z. B. sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) zu einer endothelialen Dysfunktion und dadurch zu der bekannten klinischen Symptomatik. Ursächlich für die Trophoblasteninvasionstörung scheinen immunologische Faktoren wie z. B. bestimmte HLA-Konstellationen zu sein (s. Eckhard Westphal). Möglicherweise sind aber auch lokale Faktoren wie eine verminderte HLA-G Expression oder eine erniedrigte Aktivität des Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase beteiligt. Zum weiteren Verständnis ist die Untersuchung der physiologischen Vorgänge an der fetomaternalen Grenzzone notwendig.

Dr. Christiane Kling, Kiel:
Klinischer Verlauf nach habituellen Aborten und wiederholtem Implantationsversagen
 
Dr. Christiane Kling  
Im Institut für Immunologie, Campus Kiel, werden Paare mit unerfülltem Kinderwunsch zur Immuntherapie mit Partnerlymphozyten seit ca. 20 Jahren vorgestellt, sodass empirische Daten einer großen Klientel verfügbar sind. Nachbeobachtungen über einen Zeitraum von zwei Jahren zeigten, dass bei Frauen mit primären habituellen Aborten (n = 229) ein Alter unter 35 Jahren, die Zahl von „nur“ drei Aborten und positive embryonale Vitalitätszeichen mit einer Geburtenrate bis 95 Prozent verbunden sind. Anderenfalls müssen neben einem höheren Abortrisiko auch Sterilitätsfaktoren berücksichtigt werden (J. Magez, unveröffentlichte Daten). Im IVF-Programm (n = 1.174) liegt die Geburtenrate pro Paar ab dem 4.-8. Zyklus konstant bei etwa 24-30 Prozent. Ein ausschlaggebender Faktor ist die Eizellqualität, die sich am Alter der Frau und der Zahl der vorangegangenen Kryotransfers abschätzen lässt. Dementsprechend haben Paare mit andrologischer Sterilität bessere Aussichten als Paare mit gynäkologischer IVF-Indikation.

Neben therapeutischen Ansätzen ist ein wichtiger Baustein in der Betreuung betroffener Paare die Beratung über die weiteren Aussichten auf eine Geburt, die anhand individueller Prognosefaktoren beziffert werden und die Paare entlasten kann. Eine Immuntherapie mit Partnerlymphozyten kommt in ausgewählten Fällen in Betracht, wenn die standardisierte Ausschlussdiagnostik, die unter anderem genetische und uterine Faktoren berücksichtigt, keinen pathologischen Befund ergeben hat.

Dr. Christiane Kling, Institut für Immunologie, UK S-H, Campus Kiel, Michaelisstr. 5, 24105 Kiel


Schleswig-Holsteinisches
Ärzteblatt 6/2008

S. 64-66