Harnsäure und metabolisches Syndrom
Karl-Otmar Stenger

In den zahlreichen Publikationen über das metabolische Syndrom (MetS) (Tab. 1) wird auf die Erhöhung der Harnsäure im Serum eher selten hingewiesen. Das ist insofern verständlich, als in international anerkannten Definitionen Harnsäure nicht ausdrücklich erwähnt wird. Dies scheint sich nach Auswertung weiterer Studien als zu korrigierender Mangel herauszustellen, denn die Hyperurikämie als integraler Bestandteil des MetS kann Schlüssel zum Verständnis des MetS als weltweite Epidemie sein. Dafür sprechen Arbeiten u. a. der Gruppe um Richard J. Johnson an der Abteilung für Nephrologie, Hypertonie und Transplantation der Universität Gainesville, Florida, USA.

Harnsäure - Uricase - Gicht
Schon lange ist bekannt, dass vor zehn Millionen Jahren im Miozän eine Mutation bei Hominiden auftrat (Abb. 1), die zum Funktionsverlust der Uricase führte, die anderen Lebewesen die Umwandlung von Harnsäure zu Allantoin ermöglicht und eine Hyperurikämie erspart. Menschenaffen und Menschen haben also einen höheren Serum-Harnsäure-Spiegel (3 bis 12 mg/dl) als andere Lebewesen (0,5 bis 1,5 mg/dl). Es sind jedoch weitere Enzyme zur Ausscheidung der Harnsäure beim Menschen verfügbar (Abb. 2), deren Funktion gestört sein kann, was die Ursache seltener Erkrankungen ist (z. B. führt die Mutation des UMOD-Gens zur medullären Zystennieren-Erkrankung Typ 2 und zu familiär juveniler hyperurikämischen Nephropathie).

Abb. 1: Wie verschaffte die Uricase-Mutation den Hominiden Überlebensvorteil im Miozän?

Daten aus dem letzten Jahrhundert aus den USA und Deutschland zeigen einen tendenziellen Anstieg der Harnsäurewerte über Jahrzehnte und auch der Inzidenz der Gicht, die verbunden ist mit Akkumulation von Harnsäure infolge reichlichen Genusses von Fleisch, Fett, Alkohol (besonders Bier und höherprozentige Alkoholika). Diese nicht so seltene Krankheit mit Ablagerung von Harnsäure-Kristallen an diversen Körperpartien, besonders am Großzehengrundgelenk, ist verbunden mit der bekannten Begleitsymptomatik Obesitas, Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei Kuna-Indianern aus Panama werden trotz einer Hyperurikämie diese Symptome nicht beobachtet, da sie gewohnt sind, reichlich Kakaobohnen zu kauen. Überliefert ist, dass herausragende Persönlichkeiten, z. B. Karl V., von der Gicht geplagt wurden. Man meinte lange, es sei ein Leiden der Wohlhabenden. Auch höhere Intelligenz wurde mit höheren Harnsäure-Spiegeln assoziiert, was allerdings der Überprüfung bedarf.

Abb. 2: Urat-Transport im proximalen Tubulus der menschlichen Niere

Wenn jetzt im Folgenden von erhöhter Harnsäure im Serum die Rede ist, sind leichte Erhöhungen gemeint, die z. B. über 5,5 mg/dl liegen (als Laborgrenzwert wird 6,1 mg/dl für Frauen und 8,2 mg/dl für Männer angegeben).

Abb. 3: Fruktose-induzierte Harnsäure-Produktion im Hepatozyten

Der weitere Stoffwechselweg von Fruktose-1-Phosphat (Abb. 5) mündet in die Triglyceridsynthese, was sich als Hypertriglyceridämie und Ablagerung von Fett in den Fettdepots der Haut, im Bereich der Organe u. a., aber auch von Fetttröpfchen in die Myozyten der Skelettmuskulatur bemerkbar macht: Diese Befunde passen zu einer Insulinresistenz.

Deutlich davon unterscheidet sich die Verstoffwechselung der Glukose, die hauptsächlich zu Glykogen-Synthese oder Energieerzeugung via Glykolyse führt. Nach Glukose-Aufnahme kommt es vorübergehend zu einem Anstieg von Glukose und Insulin im Blut; Insulin bewirkt die Ausschüttung von Leptin, was dann via Rezeptoren im Gehirn den Appetit begrenzt. Fruktose bewirkt postprandial hingegen ein Absinken der Blutspiegel von Glukose, Insulin und Leptin. Der Appetit wird nicht gebremst, vielmehr wird die weitere Nahrungsaufnahme gefördert.

Abb. 4: Wie induziert Fruktose das metabolische Syndrom?

Der niedrige postprandiale Blutzucker nach Zufuhr von Fruktose in der Nahrung, d. h. niedrige „Glykämische Index“ der Fruktose, wird vielfach von Diätberatern positiv bewertet, was eine unter anderen Erklärungen dafür ist, dass immer mehr industriell gefertigte Lebensmittelprodukte mit Zusätzen von Fruktose - oder Invertzucker - angeboten werden. Das geschieht häufig mit dem Zusatz „für Diabetiker unbedenklich“ auf der Etikettierung oder verbunden mit einem Image „pro Fitness“; dabei wird der Gehalt an Kalorien vergessen, d. h. die Bewertung unter dem Gesichtspunkt der „Glykämischen Last“ einfach unterlassen. Nach Kenntnis der Zusammenhänge ist somit festzuhalten: Fruktose macht nicht fit, sondern fett. Biologisch macht eine Akkumulation von Fett, wie sie bei Zugvögeln vor Interkontinentalflügen oder Bären vor extrem kalten Wintern zu beobachten ist, beim Menschen gewöhnlich keinen Sinn mehr.

Anhand der pro Kopf verbrauchten Lebensmittel lässt sich nachvollziehen, wo die Ursachen für das MetS zu suchen sind. Bei einer solchen Analyse fanden US-amerikanische Forscher heraus, dass der Verzehr von Fleisch- und Wurstwaren rückläufig ist, jedoch gerade der Zuwachs beim Verbrauch von Fruktose-Glukose-Sirup mit der Entwicklung der Praevalenz der Obesitas korreliert (Abb. 6). Dieser „High Fructose Corn Syrup“ (HFCS), der in Reaktoren aus Maisstärke enzymatisch gewonnen wird, hat einen 55-prozentigen Anteil freier Fruktose und ist als „sweetener“ in Fruchtsäften, Konserven, Backwaren, Süßwaren, Speiseeis, Fruchtjoghurt etc. in jedem Supermarkt auch bei uns in Deutschland zu finden. Seine Verwendung nach Einführung Ende der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts hat zahlreiche, letztlich finanzielle Vorteile für die Lebensmittelindustrie. Dadurch sinkt der absolute Verbrauch an Tafelzucker (Rüben-, Rohr-Zucker, Sucrose). In den USA wurde der jährliche Pro-Kopf-Verbrauch der Jahre 1966 und 2001 gegenübergestellt: Abfall bei Sucrose von 44 kg auf 30 kg und Anstieg bei HFCS von 0 kg auf 29 kg.

Abb. 5: Utilisation von Fruktose und Glukose in der Leber Fruktokinase phosphoryliert Fruktose in der Leber zu Fruktose-1-Phosphat. Die Zerfallsprodukte Dihydroxyaceton und Glyceraldehyd-3-Phosphat treten in die Glykolyse ein, wobei Fruktose den Hauptkontrollpunkt umgeht, der für die Glykolyse aus Glukose wirksam ist: Die Aktivität der Phosphofruktokinase wird durch Citrat und ATP i. S. einer Rückkopplungs-Hemmung reguliert. Somit dient Fruktose der hepatischen Lipogenese als unregulierte Quelle für Glycerol-3-Phosphat und Acetyl-CoA. P = Phosphat.

Auch bei uns wandelt sich der Zuckermarkt: Die Anbaufläche für Zuckerrüben wird verringert, Zuckerfabriken in Regensburg und Groß Gerau werden geschlossen. Das sind Auswirkungen der neuen Zuckermarktordnung der EU, die auf den über die WTO vermittelten Druck reagiert, der von den sinkenden Welthandelspreisen ausgeht. Sie plant entsprechend einen jährlichen Zuwachs von 100 000 Tonnen Isoglukose (Terminus der EU für HFCS) ein. Bildlich gesprochen entspricht das der Ladekapazität eines Güterzuges von über 70 Kilometern Länge.

So verwundert es schon lange nicht mehr, dass der Besucher eines Fastfood-Restaurants es kaum umgehen kann, fruktosehaltige Lebensmittel zu verzehren. Auf diese Weise sind wir, bezogen auf das „Vorbild“ USA, schon recht „erfolgreich“ (Abb. 7). Besucher der USA beobachten an sich, dass sie dort innerhalb weniger Wochen einige Pfunde zulegen, die sie dann hier wieder verlieren. Dort wurde in den letzten 25 Jahren eine Vervierfachung der Praevalenz der Obesitas (BMI > 30) mit weiter steigender Tendenz beobachtet, d. h. 16 Prozent der Kinder und 30 Prozent der Erwachsenen sind betroffen. Siehe dazu auch die staatliche Statistik unter www.cdc.gov.

Abb. 6

Abb. 7

Die international bekannte Nieren-Histopathologin Kincaid-Smith stellt aufgrund neuerer Daten einen Wandel in der Auffassung zu den Bluthochdruckfolgen an der Niere fest. Sie folgert, dass es hinreichende Daten gibt, dass eine arterielle Hypertonie Herzinsuffizienz und Hirninfarkte verursachen kann, jedoch nicht eine terminale Niereninsuffizienz, wenn man den Spezialfall maligne Hypertonie ausklammert. Der sonst als hypertensive Nephrosklerose bezeichnete histologische Befund, der genauer als Glomerulomegalie mit fokaler und segmentaler Glomerulosklerose charakterisiert ist, ist durch Obesitas mit Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Hyperurikämie erklärt und nur deshalb mit einer Hypertonie assoziiert, weil sie mit den anderen Ursachen in deutlich über der Hälfte der Fälle vergesellschaftet ist (Abb. 10). Diese Auffassung wird so z. B. von Prof. Udo Helmchen, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, nicht geteilt. Er hält diesen Unterschied in der Auffassung jedoch hinsichtlich therapeutischer Konsequenzen nicht für relevant.

Abb. 8: Harnsäure (UA) und Stickoxid (NOx) im Rattenmodell mit und ohne oxonischer Säure, mit und ohne Allopurinol

Die Ausbreitung der Epidemie des MetS/der Obesitas und die Zunahme der Dialysepatienten besonders in Industrie-Gesellschaften wurden bereits von namhaften Wissenschaftlern vorhergesagt. Aktuelle Daten des deutschen Registers „QuaSi-Niere“ zeigen, dass inzwischen die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz infolge vaskulärer Nephropathie (2005: 23 Prozent) schneller zunimmt, als die der terminalen Niereninsuffizienz infolge Diabetes Mellitus Typ 2 (2005: 32 Prozent). Beide Gruppen zusammen machen jetzt über die Hälfte der Neuzugänge zur Nierenersatzbehandlung aus.

Abb. 9: Allopurinol senkt Harnsäure und Blutdruck bei Heranwachsenden mit essenzieller Hypertonie

Schlussfolgerung

Hyperurikämie ist ein eigenständiger Risikofaktor und integraler Bestandteil des metabolischen Syndroms. Der Verzehr von Fruktose führt zu Harnsäureanstieg und korreliert mit der epidemischen Zunahme der Obesitas. Hyperurikämie bewirkt eine endotheliale Dysfunktion und verminderte Bioverfügbarkeit von NO und kann daher ursächlich für Insulinresistenz und Vasokonstriktion verantwortlich sein. Restriktion der Zufuhr von Fruktose und/oder Senkung der Harnsäure mittels z. B. Allopurinol können Frühformen des metabolischen Syndroms heilen.

Entscheidungen auf politischer Ebene, wie die neue Zuckermarktordnung der EU, sind zu kritisieren; denn sie drohen dem Gesundheitswesen Lasten aufzubürden, indem sie z. B. den völlig überflüssigen Verzehr freier Fruktose bzw. HFCS massiv fördern. Die gleichen Minister und Kommissare in der EU appellieren im Rahmen der WHO, den Ursachen der „Globesity“ zu begegnen, und unterstützen wohlgemeinte Programme. Sie ignorieren jedoch weiterhin die Besonderheiten des menschlichen Stoffwechsels, die sich schwer publikumswirksam vermitteln lassen.

Abb. 10: Inzidenz der terminalen Niereninsuffienz nach Diagnosen in Prozent (QasSi Niere)

Der Öffentlichkeit erfolgreich zu erklären, worauf zu verzichten ist, erscheint unpopulär und kann nur gelingen, wenn eindeutig aufgezeigt wird, wie folgenreich der Irrweg ist, den z. B. Lebensmittelindustrie und Getränkehersteller beschreiten. Auf das Grundrecht des Menschen auf körperliche Unversehrtheit, das höherrangig ist als materieller Gewinn oder außenpolitische Rücksichtsnahme, ist immer wieder hinzuweisen. Ermutigende Beispiele lassen sich nennen (Abb. 11).

Mit freundlicher Nachdruckgenehmigung des Hamburger Ärzteblattes

Dr. Karl-Otmar Stenger, PHV - Der Dialysepartner, Patienten-Heimversorgung, Gemeinnützige Stiftung, Nehringstr. 17, 61352 Bad Homburg,
E-Mail stenger.otmar@phv-dialyse.de