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Medizin und Wissenschaft

Cilostazol - verbesserte Therapie-Möglichkeiten für pAVK-Patienten
Friedrich Kallinowski, Gunter Schimmel, Uwe Becker

Gehen ist Leben. Unter diesem Motto ist zum 01.01.2007 Pletal® (Wirkstoff: Cilostazol) als neuer Thrombozyten-Aggregations-Hemmer zur Behandlung von Patienten mit Claudicatio intermittens in Deutschland zugelassen worden. Multizentrische, placebo-kontrollierte, randomisierte klinische Studien an insgesamt mehreren tausend Patienten in den USA haben gezeigt, dass sich unter der Cilostazol-Behandlung die Gehstrecke verdoppeln kann. Die American Heart Association, das American College of Cardiology und der TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC II) haben daher den höchsten Empfehlungsgrad für die medikamentöse Therapie der Claudicatio Intermittens ausgesprochen.

Die Zulassung als Therapeutikum zur Behandlung der Claudicatio intermittens ist auf die Wirkung an den Thrombozyten, Endothelen und vaskulären glatten Muskelzellen gestützt. Bei Blutplättchen zeigt sich eine reversible Erhöhung des intracellulären cAMP-Spiegels und damit eine reversible Hemmung der Thrombozyten-Aktivierung und -Aggregation bei minimaler Blutungsneigung. Damit unterscheidet sich diese Hauptwirkung von Cilostazol prinzipiell von der Wirkungsweise der etablierten Alternativen, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel. Untersuchungen zur Blutungszeit in wechselnden Kombinationen an Patienten mit Claudicatio intermittens belegen, dass die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel jeweils mit Cilostazol keine signifikante Steigerung der Blutungszeit über den Effekt von ASS oder Clopidogrel alleine bewirkt (Abb. 1).

Cilostazol weist aber noch Wirkungen an glatten Muskelzellen und an Gefäßendothelien auf (Abb. 2). An glatten Muskelzellen resultiert eine Gefäßerweiterung sowie eine Hemmung der Intimaproliferation. An der Endothelzelle wird die Atherosklerose-bedingte Dysfunktion und damit vermutlich die Plaquebildung deutlich gemindert. Folgerichtig zeigten sich positive Effekte in einer japanischen Studie an 1 052 Patienten zur Sekundärprävention nach Schlaganfall (Cilostazol Stroke Prevention Study, CSPS, Goto, 2006). In einem bis zu vierjährigen Follow-Up fand sich eine relative Risiko-Reduktion von Cilostazol von nahezu 42 Prozent gegenüber Placebo für einen erneuten cerebralen Infarkt. Pro Jahr müssten 17 Schlaganfall-Patienten behandelt werden, um einen wiederholten Schlaganfall zu verhüten. Goto berichtet weiter, dass unter Cilostazol-Therapie die Rate an Myokardinfarkten, transitorisch-ischämischen Attacken und intracraniellen Blutungen signifikant gemindert war. Damit ist die über die Thrombozyten-Aggregationshemmung hinausgehende Wirkung klinisch belegt.

Abb. 1: Änderungen der durchschnittlichen Blutungszeit bei Patienten mit Claudicatio intermittens unter Behandlung mit verschiedenen Thrombozyten-Aggregations-Hemmern (mod. n. Wilhite et al., J Vasc Surg 2003). Untersucht wurde die Blutungszeit jeweils nach mindestens 14 Tagen kontinuierlicher Medikamenteneinnahme mit nachfolgender Karenzzeit (ASS = Acetylsalicylsäure 325 mg po qd, Cilo = Cilostazol 100 mg po bd, Clop = Clopidogrel 75 mg qd).

Die vorgenannte japanische Studie weist bereits auf die Sicherheit im klinischen Einsatz hin. Acht klinisch kontrollierte Phase III-Studien wurden in den USA für die Zulassung 1999 zur Behandlung der Claudicatio intermittens durchgeführt (Pratt, 2001). Eingeschlossen waren insgesamt 2 702 Patienten: 1 374 Patienten nahmen Cilostazol, 973 Probanden ein Placebo und 355 Teilnehmer erhielten Pentoxifyllin. Zusammen mit nicht-kontrollierten Studien wurden in den USA bis 2001 insgesamt über 70 000 Patientenjahre überwacht. Inzwischen ist Cilostazol bis Mitte 2006 für mehr als drei Millionen Patientenjahre verschrieben worden. Verglichen mit Placebo traten unter Cilostazol häufiger Kopfschmerzen, weiche Stühle in Einzelfällen bis zum Durchfall und andere gastrointestinale Beschwerden, unter Pentoxifyllin häufiger Übelkeit und Pharyngitis auf. In der therapeutischen Dosierung von 2 x 100 mg Cilostazol täglich oral brachen 3,7 Prozent der Patienten die Therapie wegen Kopfschmerzen ab verglichen mit 0,3 Prozent der Kontrollgruppe. Die sonstigen Nebenwirkungen waren in allen drei Gruppen vergleichbar (Pratt, 2001). Beispielsweise erlitt 1,0 Prozent der Patienten mit Cilostazol einen Myokardinfarkt, verglichen mit 0,8 Prozent in der Placebo- und mit 1,1 Prozent in der Pentoxifyllin-Gruppe (Dean, 2002). Schlaganfälle wurden jeweils in 0,5 Prozent der Cilostazol- und Placebo-Gruppe und in 1,1 Prozent der Pentoxifyllin-Gruppe beobachtet. Eine Übersterblichkeit wie bei anderen Phosphodiesterase-III-Hemmern konnte bei dem andersartigen kardialen Angriffspunkt ausgeschlossen werden. Die beobachtete cardiovaskuläre Gesamtmorbidität einschließlich sämtlicher aufgetretener Todesfälle aus jedwedem Grund betrug 6,5 Prozent für Cilostazol und 7,7 Prozent für Placebo (Pratt, 2001).

Abb. 2: Schematisierte Darstellung der verschiedenen Wirkungen von Cilostazol an Endothelien, glatten Gefäßmuskelzellen und Thrombozyten
Wie bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen auch ist der erste therapeutische Schritt bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit die Ausschaltung der Risikofaktoren. Nikotinentwöhnung, Kontrolle des Bluthochdruckes und der Blutfette, Diabeteseinstellung und Gehtraining sind etablierte Behandlungskonzepte. Dabei besteht nach Diehm und Lawall (2001) bei 34 Prozent der Patienten eine Kontraindikation zum Training. Von den verbleibenden zwei Dritteln nimmt die Hälfte regelmäßig am Gehtraining teil. Zu erwarten ist eine Befundkonstanz oder Gehstreckenzunahme bei bis zu 90 Prozent der Patienten.

Thrombozyten-Aggregationshemmer sind wichtige medikamentöse Säulen, obwohl der nachgewiesene Effekt bei Patienten mit arterieller Verschlusskrankheit eher gering ist. Die Antiplatelet Trialists’ Collaboration hat 145 randomisierte Studien zur langfristigen Behandlung mit Thrombozyten-Aggregations-Hemmern überprüft (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, 1994). Es fand sich ein Trend, aber keine signifikante Besserung oder ausgeprägte Risikoreduktion für Myokardinfarkt, Schlaganfall oder gefäßbedingtem Tod auch nach jahrelanger Einnahme von ASS und anderen Medikamenten. Trotz der Empfehlung vieler Fachgesellschaften und trotz der überzeugenden, vielfältigen klinischen Erfahrungen hat die US Food and Drug Administration (FDA) folgerichtig in 1998 keine Empfehlung für Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit ausgesprochen. Clopidogrel hingegen wurde aufgrund der guten Ergebnisse in einer Studie, dem Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) Trial, von der FDA für die Sekundärprophylaxe auch bei Claudicatio intermittens empfohlen.

Abb. 3: Zunahme der schmerzfreien Gehstrecke unter verschiedenen Behandlungsregimes, modifiziert nach Daten aus Thompson et al., 2002
Cilostazol wurde in den USA verschiedenen Zulassungsstudien unterzogen (Abb. 3). In einer wichtigen Studie an 698 Patienten mit mittlerer bis schwerer Beinclaudicatio wurden 100 mg Cilostazol zweimal täglich, 400 mg Pentoxifyllin dreimal täglich oder Placebo dreimal täglich über 24 Wochen verglichen. Zum Ende der Studie zeigten die Cilostazol-Patienten eine Zunahme der Gehstrecke um 54 Prozent, während Pentoxifyllin und Placebo nur eine Steigerung um 30 und 34 Prozent bewirkten. Die zusätzliche Steigerung unter Cilostazol war statistisch hochsignifikant. Zwei weitere Cilostazol-Studien zeigten eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Dabei ließ sich unter 100 mg im Durchschnitt eine Steigerung von 51 Prozent, unter 50 mg im Durchschnitt eine Steigerung um 38 Prozent beobachten. Cilostazol wurde jeweils zweimal täglich eingenommen und jeweils gegen Placebo getestet. Die gesamte Nebenwirkungsrate, die zum Abbruch der Teilnahme an einer klinischen Studie führte, lag in allen Studien bei etwa drei bis vier Prozent. Weitere Dosissteige-
rungen führten dabei zu einer inakzeptablen Erhöhung der Nebenwirkungsrate. Erfreulicherweise ging die Erhöhung der Gehstrecke mit einer Erhöhung der Lebensqualität, einer Minderung der Schmerzen und einer besseren Akzeptanz im häuslichen Umfeld einher (Dean, 2002). Die Tagestherapiekosten (2 x 100 mg Cilostazol) betragen zzt. 2,28 Euro. Die Behandlung beginnt mit einer Überprüfung der Verträglichkeit für zwei Wochen. Die Therapiedauer sollte dann zunächst auf 24 Wochen festgesetzt werden.

Die Leistungsdaten von Cilostazol 2 x 100 mg sind in aller Kürze:
  • Steigerung der maximalen Gehstrecke bis zu 100 Prozent (gegen Placebo).
  • Steigerung der schmerzfreien Gehstrecke bis zu 96 Prozent (gegen Placebo).
  • Signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Die Neuzulassung in Deutschland eröffnet eine langerwartete therapeutische Möglichkeit zur medikamentösen Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Die anti-atherogene Potenz von Cilostazol weckt darüber hinaus das Interesse von Gefäßchirurgen, Interventionalisten und konservativ tätigen Angiologen gleichermaßen, da weitergehende positive Effekte auf die Grundkrankheit zu erwarten sind.


Dr. Gunter Schimmel, Abteilung für Gefäßchirurgie, Krankenhaus St. Adolf-Stift, Reinbek,
Dr. Uwe Becker, Angiokardiologie, Mühlenbergklinik Holsteinische Schweiz, Bad Malente-Gremsmühlen
Korrespondenz: Prof. Dr. Friedrich Kallinowski, Klinik für Visceral- und Gefäßchirurgie, Westküstenklinikum, Esmarchstraße 50, 25746 Heide, E-Mail FKallinowski@WKK-Hei.de

Literatur

Antiplatelet Trialists` Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 308: 81-106, 1994.
Pratt C.M. Analysis of the cilostazol safety database. Amer J Cardiol 87: 28D - 33D, 2001
Dean SM. Pharmacologic treatment for intermittent claudication. Vasc Med 7: 301 - 9, 2002
Diehm C, Lawall H. Die konservative Behandlung der Claudicatio intermittens. Cardiovasc 1: 1-12, 2001
Goto S. Cilostazol: potential mechanism of action for antithrombotic effects accompanied by a low rate of bleeding. Atherosclerosis Suppl 6: 3 - 11, 2006
Thompson PD, Zimet R, Forbes WP, Zhang P. Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol 90: 1314 - 9, 2002
Wilhite DB et al., Managing PAD with multiple platelet inhibitors: the effect of combination therapy on bleeding time. J Vasc Surg 38: 710 - 3, 2003


Schleswig-Holsteinisches
Ärzteblatt 3/2007

S. 59-61