Epidemiologisches Bulletin
Listeriose
Zur Situation bei wichtigen Infektionskrankheiten in Deutschland (Teil I)
Herbert Hof, Biserka Becker, Martin Mielke, Judith Koch

Infektionen des Menschen durch Bakterien der Gattung Listeria werden fast ausschließlich durch L. monocytogenes verursacht, einen in unserer Umwelt weit verbreiteten Erreger, der im Wesentlichen mit kontaminierten Lebensmitteln aufgenommen wird. Bei einer im Alltagsleben recht häufigen Exposition kommt es nur vergleichsweise selten zu manifesten Erkrankungen, die verschiedene Organsysteme betreffen können und überwiegend Personen mit einer bestimmten Prädisposition (z. B. Abwehrschwäche, höheres Lebensalter) betreffen. Praktisch wichtig ist auch die Möglichkeit intrauteriner oder perinataler Infektionen. Die Bedeutung der Krankheit ergibt sich aus einem hohen individuellen Risiko für die Erkrankten und aus einer sehr deutlichen Zunahme der in den letzten Jahren erfassten Erkrankungsfälle, für die es gegenwärtig noch keine hinreichende Erklärung gibt. Es ist von einer Untererfassung der Erkrankungen auszugehen; bei entsprechender Symptomatik sollte auch an die Möglichkeit einer Listeriose gedacht werden. Im Folgenden wird im ersten Abschnitt über die Besonderheiten dieser Infektion informiert und im zweiten Teil über Ergebnisse einer Analyse der Meldedaten für die Jahre 2001-2005 berichtet:

Listeriose - eine Übersicht
Merkmale des Erregers
Innerhalb der Gattung Listeria (grampositive, bewegliche, nicht sporenbildende, fakultativ anaerobe Stäbchen) unterscheidet man sechs verschiedene Arten, allerdings hat praktisch nur L. monocytogenes eine Bedeutung als Krankheitserreger des Menschen. Innerhalb der Art L. monocytogenes können zwei bzw. sogar drei phylogenetische Linien unterschieden werden, wobei in der Linie I die Serovare 1/2b, 3b, 4b und 4e vertreten sind, dagegen in der Linie II die Serovare 1/2a, 1/2c, 3a und 3c und in der Linie III die Serovare 4a und 4c.¹

Entscheidend für die Pathogenität ist, dass auf dem Genom eine Insel aus mehreren Genen besteht: hly kodiert ein Toxin (ein Hämolysin = Listeriolysin), pIcA und plcB kodieren Phospholipasen, actA kodiert ein Protein, welches Aktin einer eukaryontischen Zelle polymerisiert, mpl kodiert eine Metalloprotease; all das steht unter der Kontrolle eines Regulatorgenes prfA. Weiterhin sind für die Pathogenität noch die Gene inIA und inIB von besonderer Wichtigkeit, da diese Oberflächenstrukturen ebenso wie der Virulenzfaktor P60 (Gen iap) die für die Invasion wichtige Adhäsion an Rezeptoren der Wirtszellen bewirken.²

Zur Ökologie: Im Grunde sind Listerien geophil und somit praktisch ubiquitär zu finden. Da sie anspruchslos sind, vermehren sie sich auch unter Bedingungen, die für andere humanpathogene Bakterien u. U. weniger tolerierbar sind. Listerien vermehren sich z. B. bei niedrigen Temperaturen (sogar im Kühlschrank!), bei niedrigem pH-Wert (Wachstumsstopp erst unterhalb von pH 4,5) sowie bei hohen Salzkonzentrationen, sie tolerieren auch einige Schwermetalle. Bei Temperaturen unter 30 °C sind Listerien peritrich begeißelt und somit beweglich.

Tab. 1: Zum potenziellen Vorkommen von Listerien in Lebensmitteln

Intrazelluläres Habitat: Im Menschen zeigen Listerien ein für die Pathogenese bedeutsames Verhalten - sie sind fakultativ intrazelluläre Erreger. Mithilfe von Oberflächenproteinen InIA, InIB und P60 können sie sich spezifisch an Rezeptoren auf Epithelzellen und auch Parenchymzellen verschiedener Organe binden. Selbst Neurone können befallen werden. Im Darmepithel dürfte so eine Bindung der Listerien mittels InIA an das E-Cadherin erfolgen, wodurch sie in das Innere der Zellen eindringen können. Wenn sich die Bakterien erst einmal in einer membranumgebenen Vakuole in der Wirtszelle befinden, sind sie vor vielen unspezifischen Abwehrmaßnahmen des Körpers geschützt. Mithilfe der auf der o. g. Pathogenitätsinsel kodierten Virulenzfaktoren verlassen die pathogenen Listerien jedoch die Vakuole, gelangen ins Zytoplasma und können sich dort vermehren. An einem Pol der Bakterien kann Aktin der Wirtszelle polymerisiert und angelagert werden, wodurch das Bakterium seinen Platz in der Wirtszelle verändert. Die Lokomotion ist geradezu rasant und ziellos, sodass die Listerien an verschiedene Zellkompartimente gelangen, z. B. in den Zellkern oder auch an die Unterseite der Zytoplasmamembran, wo eine Extrusion erfolgt. In solchen Zellfortsätzen, die in die Nachbarzelle penetrieren und sich dort auflösen, gelangen die Listerien direkt von Zelle zu Zelle. Sie können so anatomische Barrieren überwinden, z. B die Darmwand, die Plazenta und die Blut-Hirn-Schranke, ohne Kontakt mit humoralen Abwehrmechanismen zu bekommen. Der Wirtsorganismus kann daher eine Infektion mit intrazellulär vermehrungsfähigen Bakterien in der Regel nur mit einer zellvermittelten Abwehrreaktion, d. h. einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion, beherrschen. Das histologische Korrelat einer solchen Reaktion ist das Granulom.²

Quellen der Ansteckung und Übertragungswege
Hauptübertragungsfaktor sind Lebensmittel (Tab. 1). Die Ansteckung mit L. monocytogenes erfolgt ganz überwiegend über kontaminierte Nahrungsmittel. Hauptsächlich sind es Rohmilchprodukte, Rohwürste, geräucherte Fische und vakuumverpackte verzehrsfertige Produkte. In Europa waren für fast die Hälfte aller bisher aufgetretenen Listeriose-Ausbrüche Milchprodukte verantwortlich. Eine Kontamination der Milch kann schon während des Melkens stattfinden, aber auch nach der Pasteurisierung der Milch ist im weiteren Herstellungsprozess eine Kontamination noch möglich. Dies belegen Beispiele der Listeriose-Ausbrüche aus Finnland (kontaminierte Butter) und aus den USA (pasteurisierte Milch). Hartkäse sind weit weniger kontaminiert; auch industriell gefertigter Joghurt und Quark sind frei von Listerien.

Aus vielen Fleischsorten, wie z. B. Schweine-, Rind- und Hühnerfleisch sowie
Fleischerzeugnissen, z. B. Salami, Schinken und Würsten, konnte L. monocytogenes isoliert werden. Kurz gereifte Rohwürste, wie Tee- oder Mettwurst, sind bis zu 20 Prozent mit Listerien kontaminiert. Am Institut für Hygiene und Toxikologie der Bundesforschungsanstalt für Ernährung und Lebensmittel in Karlsruhe wurden 287 Kochwürste (Schinkenwurst, Mortadella, Lyoner, Gelbwurst, Bierwurst, Weißwurst) auf Listerien untersucht. In 10,5 Prozent der Proben konnte L. monocytogenes nachgewiesen werden.

Eine weitere wichtige Ansteckungsquelle stellt geräucherter Fisch, wie z. B. Räucherlachs, dar. In vielen wissenschaftlichen Studien wurde nachgewiesen, dass der rohe Fisch selten mit Listerien kontaminiert ist und dass die Kontamination zum größten Teil während der Verarbeitung des Rohmaterials stattfindet. Da diese Produkte meistens vakuumverpackt sind und zusätzlich eine lange Haltbarkeit aufweisen, ist eine starke Vermehrung der Listerien während der Kühllagerung möglich. Von den insgesamt 100 fertig verpackten Lachsproben, die auch am Institut für Hygiene und Toxikologie untersucht wurden, erwiesen sich 59 Proben als mit Listerien belastet. Aus 51 Proben konnte L. monocytogenes isoliert werden.³

Da Listerien in der Erde überall vorkommen, sind naturgemäß viele Gemüse, z. B. Kopfsalat, mit ihnen behaftet. Nahezu frei von Listerien sind meist Karotten, Tomaten und Äpfel (Tab. 1).

Praktisch wichtig ist, dass eine nachträgliche Kontamination von a priori Listeria-freien Lebensmitteln verhindert werden muss.4 Weil Listerien bei Temperaturen über 70 °C absterben, sind alle Nahrungsmittel unmittelbar nach dem Kochen und Braten in Bezug auf Listerien einwandfrei. Allerdings wird immer wieder beobachtet, dass durch Unachtsamkeit während einer Lagerung eine nachträgliche Kontamination, z. B. im heimischen Kühlschrank, erfolgen kann. In einer Häufigkeit von bis zu fünf Prozent finden sich Listerien im Darm gesunder Personen.

Eine Infektion erfolgt nach Aufnahme hoher Erregermengen oder aufgrund disponierender Faktoren. Immungeschwächte Personen (z. B. aufgrund einer längeren Behandlung mit Cortison) und Schwangere sollen deshalb bestimmte Vorsichtsmaßnahmen beachten (Tab. 2).

Tab. 2: Präventive Maßnahmen, um das Listeriose-Risiko zu reduzieren

Sonderfälle der Übertragung: In wenigen Fällen wurde über Infektionen durch Hautkontakt mit verseuchtem Wasser oder durch Erde berichtet, wobei sich an den Eintrittsstellen der Haut Geschwüre bilden.

In seltenen Fällen kann auch bei intensivem Kontakt mit erkrankten Tieren - meist in der Landwirtschaft - eine Infektion entstehen, also z. B. eine Dermatitis bei einem Veterinärmediziner, der eine manuelle Gebärmutterlösung bei einem infizierten Rind durchführt und die anschließende Hautdesinfektion vernachlässigt. Ein Fallbeispiel ist die Keratokonjunktivitis eines Kindes von Landwirten nach Arbeiten im Stall, wo ein Ausbruch bei Tieren zu verzeichnen war.

Eine Ansteckung von Mensch zu Mensch tritt praktisch nur als intrauterine oder perinatale Infektion auf oder - in sehr seltenen Fällen - als nosokomiale Infektion auf Neugeborenenstationen.

Zur Frage der infektiösen Dosis: Es ist schwer, eine Aussage über die infektiöse Dosis für L. monocytogenes zu treffen, da aufgrund der u. U. langen Inkubationszeit (3-70 Tage) die Erregermenge im Lebensmittel zum Zeitpunkt der Infektion nicht mehr ermittelt werden kann. Außerdem hängt die für eine Infektion erforderliche Dosis stark vom Gesundheitszustand der jeweiligen Person ab. In der Literatur wird von infektiösen Dosen von 105-109 KbE pro Milliliter bzw. Gramm Lebensmittel bei gesunden Erwachsenen berichtet. Bei Risikopersonen wurden Werte zwischen weniger als zehn und 104 KbE pro ml bzw. g Lebensmittel dokumentiert. Auch tierexperimentelle Untersuchungen helfen nicht wesentlich weiter, da z. B. Mäuse im Darm nicht über die entscheidenden Rezeptoren verfügen.

Zum Nachweis von Listerien aus Lebensmitteln
Der erste Schritt bei der Isolierung von Listerien aus Lebensmitteln ist eine Anreicherung in einem selektiven Nährmedium, wie z. B. Fräser-Bouillon. Reagenzien wie Acriflavin und Nalidixin, die dem Medium zugesetzt werden, hemmen das Wachstum der Begleitflora und ermöglichen so eine selektive Anreicherung der Listerien. Diesem Anreicherungsschritt folgt das Ausbringen auf selektive Agarplatten, wie Palcam- oder Oxford-Agar. Diese Agarplatten enthalten ebenfalls Substanzen, die das Wachstum anderer Bakterien hemmen. Außerdem wird ihnen noch Aesculin zugesetzt, welches von Listerien umgesetzt werden kann und zur Bildung der charakteristisch aussehenden Kolonien
führt.

Die klassischen mikrobiologischen Nachweise von Listerien in Lebensmitteln nach der Referenzmethode DIN EN ISO 11290-1 und -2 sowie nach § 64 des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuchs (LFGB) sind zeit- und arbeitsaufwändig, sodass die Untersuchungsergebnisse erst nach fünf bis sieben Tagen vorliegen. Derzeit befindet sich die ISO-Methodik in Überarbeitung. Die bei dieser Methode verwendeten Medien ermöglichen keine Differenzierung zwischen L. monocytogenes und apathogenen Listerien. Für ein praxisorientiertes Monitoring im Rahmen einer Kontrolle ist diese Methode daher weniger geeignet. Mit dem Ziel, eine verbesserte Diagnostik zu erreichen, sollen bis jetzt vorgeschriebene Standardnährmedien (z. B. Oxford- und Palcam-Agar) durch selektivere chromogene Nährböden (ALOA, OCLA, Rapid L. mono) ersetzt werden. Diese Medien können anhand der spezifischen Reaktionen eine direkte Differenzierung zwischen L. monocytogenes und anderen Listeria-Species auf der Agarplatte ermöglichen.3 Daher könnte eine „Keimzahlschätzung“ nach Subkultivierung, die beim Gebrauch vom Oxford-Medium die einzige Möglichkeit der Keimzählung ist, der Vergangenheit angehören. Bei der Isolierung von L. monocytogenes aus Lebensmitteln wirkt sich die massive Begleitflora störend aus, da die Listerien selbst nur in einer geringeren Zahl vorhanden sind und durch die Begleitflora (z. B. Milchsäurebakterien) an ihrer Vermehrung häufig gehemmt werden.⁵

Die hohe lebensmittelhygienische Bedeutung von Listeria monocytogenes erfordert eine ständige Weiterentwicklung von neuen und schnellen Nachweismethoden. Um möglichst schnell Ergebnisse zu erhalten, die eine gleich hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen wie die gängigen klassischen Verfahren, muss nach alternativen Methoden gesucht werden, die einen Nachweis von L. monocytogenes in kürzester Zeit erlauben. Zu solchen Methoden gehören z. B. molekulare Techniken, wie PCR oder Realtime-PCR.

Tab. 3: Geschätzte Inzidenz der Listeriose in bestimmten Gruppen der Bevölkerung (pro 100 000 Individuen pro Jahr)

Als Zielsequenzen für L. monocytogenes eignen sich die spezifischen Virulenzgene
(prfA, hly). Die PCR-Techniken werden die Überwachung der Lebensmittelhygiene vereinfachen. Die Methode ist schnell, sensitiv und zeigt darüber hinaus ein hohes Potenzial zur Automatisierbarkeit. Solche Schnellmethoden eignen sich insbesondere auch zum Einsatz im Rahmen betrieblicher Eigenkontrollen, wie sie z. B. die Lebensmittelhygiene-Verordnung vorschreibt.

Labordiagnostik der Listeriose des Menschen
Die Kultur der anspruchslosen Listerien aus sonst sterilen Kompartimenten, z. B. Blut, Liquor, Eiter und Amnionflüssigkeit, ist unproblematisch; mit den üblichen Nährmedien gelingt dies innerhalb von ein bis zwei Tagen. Dagegen ist die Kultur aus polymikrobiell kontaminierten Proben, wie etwa Stuhl oder Vaginalsekreten (Lochien), schwieriger.

Die biochemische Differenzierung mittels kommerziell erhältlicher Kits ist hilfreich, zuverlässig und in den allermeisten Fällen in der medizinischen Praxis ausreichend. Eine Serotypisierung ist nicht unbedingt erforderlich, wäre aber mithilfe von käuflichen Antiseren möglich. Zumindest ist die Typisierung von > 90 Prozent der Isolate vom Menschen mit dem Antiserum gegen 01 und 04 möglich. Die Diskriminationsfähigkeit der Serotypisierung ist also gering. Dies weist auf die Unzulänglichkeit dieser Methode hin, denn ein wirkliches Erkennen von epidemiologischen Zusammenhängen ist damit selten möglich. Eine Feintypisierung mittels RAPD oder PFGE ist im Speziallabor erreichbar, womit dann evtl. Ausbrüche aufgeklärt und Quellen von Infektionen aufgedeckt werden können.

Der Nachweis von Antikörpern gegen Listerien im Blut eines Patienten ist nicht geeignet, eine akute Erkrankung eines Patienten zu beweisen. Ein positiver Befund ist, wie bei allen serologischen Testen, in der allerersten Zeit nach Kontakt gar nicht zu erwarten und somit ist ein erwünschter Hinweis für eine gezielte Antibiotikatherapie damit nicht zu erhalten. Auch später bleibt die Immunreaktion oft aus, weil die Listeriose oft bei immunkomprimierten Patienten abläuft, die gar nicht in der Lage sind, Antikörper im üblichen Maße zur produzieren. Anderseits ist auch ein positiver Antikörpernachweis kein Beweis für das Vorliegen einer Listeriose, weil mit anderen Bakterien, etwa den Streptokokken der Serogruppe G, Antigengemeinschaften bestehen. Die Serologie ist demnach auch nicht geeignet, die Durchseuchung einer Bevölkerung zu erkennen. Mit Recht wird deswegen die Listeria-Serologie als eine nonsense Reaktion bezeichnet! Sie bringt mehr Ungewissheit als zuvor und wirft mehr Fragen auf, als sie beantworten kann.⁶

Die Krankheitsbilder der Listeriose
Die Listeriose des Menschen äußert sich vielfältig. Vermutlich ist eine Gastroenteritis oft Vorläufer einer systemischen Infektion. Weil aber Symptome, wie krampfartige Leibschmerzen und Durchfall, viele Gründe (infektiöser und nichtinfektiöser Art) haben können, wird im Einzelfall dieses Stadium meist nicht erkannt und auch keine gezielte Diagnostik durchgeführt. Die Zeit zwischen dem Verzehr und solchen ersten Manifestationen kann bei sehr hoher Belastung nur wenige Stunden betragen, ist aber meistens verlängert durch eine Phase der Vermehrung der Listerien im Körper, die viele Tage und sogar Wochen betragen kann. Im Prinzip ist eine Ausscheidung im Stuhl über einige Zeit möglich. Im Allgemeinen ist bei einem gesunden Erwachsenen die angeborene unspezifische Infektabwehr oder die einsetzende Immunreaktion in der Lage, diese Infektion bereits im Anfangsstadium zu begrenzen bzw. schwere Verläufe, die über einen Fieberschub hinausgehen, zu vermeiden.

Bei Abwehrschwäche, wobei ganz unterschiedliche prädisponierende Situationen bekannt sind (Tab. 3), können sich die Listerien über die Lymphknoten hinaus ausbreiten. Im Prinzip kann jedes Organ betroffen sein; hauptsächliche Manifestationen sind die Sepsis (mit Leber- und Milzbefall), Meningitis und Enzephalitis. Die Prognose dieser Erkrankungen ist schlecht. Bis zu 30 Prozent der Patienten mit Listeria-Meningitis sterben; diese Infektion ist bedrohlicher als andere Meningitiden durch andere bakterielle Erreger! In den USA ist L. monocytogenes für rund 28 Prozent der durch Lebensmittel verursachten Todesfälle verantwortlich. Im Vergleich zur Listeriose zeigt eine Salmonellose eine Letalität von nur 0,04 Prozent.⁴

Die konnatale Listeriose hat eine eigene Pathogenese. Im Prinzip kann während der gesamten Schwangerschaft eine transplazentare Übertragung erfolgen, weil wegen der intrazellulären Vermehrungsfähigkeit solche Barrieren leicht durch cell-to-cell spread überwunden werden. Bei der Schwangeren sind die Symptome recht unterschiedlich. In einigen Fällen ist die septische Streuung so kurz und so gering, dass subjektiv gar keine Auffälligkeiten bemerkt werden. Gelegentlich wird eine fieberhafte Erkältung erlebt, die zumeist als ein banaler, katarrhalischer Infekt gedeutet wird, sodass keine diagnostischen Maßnahmen, wie etwa eine Blutkultur, erfolgen. So entgeht dieses Risiko meist einer Abklärung. Nur in wenigen Fällen ist die Erkrankung so stark, dass eine Diagnose versucht wird, was dann auch durch Blutkultur möglich wäre. Je nach Phase der Schwangerschaft sind die Folgen ganz unterschiedlich. Eine Infektion in der frühen Phase führt meist zum Abort; bei Infektion in der späten Phase der Schwangerschaft kann evtl. eine Frühgeburt erfolgen, wobei das Kind dann auch mehr oder weniger schwere Zeichen einer intrauterinen Infektion bei Geburt aufweist. Klassischerweise kommt es bei einer Disseminierung in verschiedene Organe zum Bild der Granulomatosis infantiseptica. Ein Auftreten der klinischen Infektzeichen noch bis zu vier Tagen nach der Geburt (early-on-set) spricht für eine intrauterine Infektion. Tritt die Symptomatik bei Kind nach dem 4. Tag auf, spricht man von late-on-set, was entweder auf eine Übertragung von Mutter auf Kind unter der Geburt zurückzuführen ist oder für eine Exposition des Neugeborenen durch die Umgebung, z. B. Kreißsaal bzw. Neonatalstation, spricht.

Zur Therapie
Die Erfolge der antimikrobiellen Chemotherapie sind unbefriedigend. Dies ist zunächst erstaunlich, weil in der Klinik - im Gegensatz zu Isolaten aus Lebensmitteln - praktisch keine resistenten Stämme beobachtet werden und die meisten der gängigen Antibiotika wirksam sind (bis auf Fosfomycin, Nalidixinsäure und Cephalosporine der 3. Generation). Erklärungen wären, dass die Keime intrazellulär wachsen, wo die meisten Antibiotika nicht wirken, dass bei der kalkulierten Therapie einer bakteriellen Meningitis zumeist Cephalosporine der 3. Generation eingesetzt werden oder weil die Krankheit zumeist bei abwehrgeschwächten Personen verläuft, sodass die Unterstützung durch die körpereigene Abwehr fehlt.

Die besten Ergebnisse werden durch eine Therapie mit Ampicillin in hohen Dosen (z. B. 4-6 x 2 mg pro Tag über 14-21 Tage) erzielt. Dessen Wirkung kann beim Erwachsenen (nicht in der Schwangerschaft) noch durch eine Kombination mit Gentamicin (z. B. 180-240 mg einmal am Tag über 14 Tage) verstärkt werden, weil die beiden Antibiotika synergistisch wirken und dadurch die Bakterizidie verstärkt wird, was vor allem bei abwehrgeschwächten Patienten von Vorteil ist. Aus theoretischen Überlegungen, wegen der intrazellulären Aktivität, wäre eine zusätzliche Gabe von Rifampicin sinnvoll. Alternativ wäre Moxifloxacin zu empfehlen oder auch Cotrimoxazol.^7,8

Teil 2 im Schleswig-Holsteinischen Ärzteblatt 4/2007


Mit freundlicher Nachdruckgenehmigung des Epidemiologischen Bulletin, Heft 49/2006
Für diesen Beitrag danken wir Prof. Dr. Herbert Hof, Konsiliarlabor für Listerien, Universitätsklinikum Mannheim, Biserka Becker, Institut für Hygiene und Toxikologie der Bundesforschungsanstalt für Ernährung und Lebensmittel, Karlsruhe, Prof. Dr. Martin Mielke und Dr. Judith Koch, RKI, Berlin, die ihn gemeinsam erarbeitet haben. Ansprechpartnerin am RKI ist Dr. Judith Koch (E-Mail KochJ@rki.de)

Literatur

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