Einfluss onkologischer Therapien auf die weibliche Fertilität und Fertilitätsprävention
Frank Nawroth, Michael Ludwig

Nach einem Vortrag und Syllabusbeitrag beim XVIII. Intensivkurs gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin für Frauenärzte in Hamburg

Risikofaktoren für eine irreversible Schädigung der Gonaden sind operative Eingriffe und/oder die bei malignen Erkrankungen erfolgende adjuvante lokale bzw. systemische Therapie. Daher müssen Konzepte zur Prävention der Fertilität und die Beratung darüber heute integraler Bestandteil onkologischer Behandlungen von präpubertären oder Patientinnen im reproduktiven Alter sein. Im Vergleich zur einfachen und etablierten Kryokonservierung von Spermien sind präventive Konzepte der weiblichen Fertilität oft komplexer, verlangen eine individuelle Planung und bedeuten häufig eine Verzögerung der onkologischen Therapie der Grunderkrankung.

* POF in 42 % der Pat. 30-39 Jahre und in 60 % aller therapierten Pat. Tab. 1: Ovarialfunktion und Fertilität nach onkologischen Therapien (Lobo, 2005)

Grundlage der Beratung ist die Einschätzung des Risikos der adjuvanten Therapie für eine gonadale Schädigung, wobei eine individuelle Vorhersage mitunter schwierig ist. Insbesondere Polychemotherapien unter Verwendung von Alkylantien sind mit einem hohen Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz (POF-Syndrom) behaftet. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor hinsichtlich der Auswirkungen einer Therapie ist das Alter der Patientin (Tab. 1). Auch bei Patientinnen mit posttherapeutisch regelmäßigen Zyklen besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer latenten Einschränkung der ovariellen Reserve, offensichtlich mitunter erst bei einer ovariellen Stimulation. Neben Kenntnissen über die aktuellen präventiven Möglichkeiten und der Auswahl sowie zeitnahen Realisierung des individuell geeigneten Konzeptes steht die Schaffung von logistischen Strukturen im Vordergrund, die oft eine interdisziplinäre Koordination erfordern und in Abhängigkeit von der jeweiligen Dringlichkeit zeitnah umsetzbar sind. Vorstellbar sind dabei unterschiedliche Optionen, deren aktuelle Bedeutung in Tabelle zwei dargestellt wird.

Transposition der Ovarien (Ovariopexie)
Humane Oozyten weisen eine hohe Strahlensensitivität auf, sodass bereits bei < 2 Gy die Hälfte aller Oozyten irreversibel geschädigt ist (Wallace et al., 2003). Bei der Transposition der Ovarien erfolgt daher eine operative intraabdominale Verlagerung der Ovarien nach lateral/ kranial, sodass deren Verlagerung aus dem Bestrahlungsfeld erreicht wird. Als Ursache für den in der Literatur teilweise beschriebenen geringen präventiven Effekt der Methode hinsichtlich der Ovarialfunktion vermutet man Streustrahlungen. In einem aktuellen Review hingegen wird die Methode zusammenfassend als insgesamt trotz ihrer Effektivität und Einfachheit deutlich unterschätzt und zu selten angewendet beschrieben (Bisharah et al., 2003). Die Autoren fanden in einer Medline-Recherche englischsprachiger Publikationen in 88,6 Prozent eine erhaltene Ovarialfunktion und schlussfolgerten, dass die Methode unbedingt in das Behandlungskonzept einbezogen und mit den Patientinnen diskutiert werden sollte. Dabei bleibt die Prognose über den Nutzen einer Transposition im Einzelfall schwierig, da diese von der Streustrahlung, der Beeinträchtigung der Gefäßversorgung, dem Alter der Patientin, der Bestrahlungsdosis sowie der Applikationsart (intrakavitäre Brachytherapie oder extern perkutan) abhängt. Möglich wäre als präventives Konzept die Kombination der ovariellen Transposition mit der gleichzeitigen Gewinnung von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung (siehe S. 60).

Protektion des Germinalgewebes durch GnRH-Agonisten („Chemoprotektion“)
Da Zellen mit einer hohen Teilungsaktivität sensitiver gegenüber zytotoxischen Einflüssen sind, wird hier versucht, die Teilungsgeschwindigkeit medikamentös zu senken und dadurch die Schädigung der Gonaden durch eine adjuvante Chemotherapie zu limitieren. Die Effektivität hormonaler Kontrazeptiva ist in ausreichend großen prospektiven Studien nicht bewiesen und generell aufgrund der suboptimalen ovariellen Suppression auch zweifelhaft.

Zweifel an der Wirksamkeit von GnRH-Agonisten (GnRHa) resultieren aus dem Wissen, dass sich ca. 90 Prozent aller ovariellen Follikel in einem Ruhestadium befinden, keine FSH-Rezeptoren exprimieren (Oktay et al., 1997) und daher kein FSH zur Initiierung des Wachstums benötigen (Meduri et al., 2003). Da das Ziel aber gerade in der Erhaltung der Primordialfollikel besteht, ist die Rationale zur Suppression der Hypophyse durch GnRHa ungeklärt. Zusammenfassend fehlen momentan umfangreiche randomisierte Studien mit eindeutigen Beweisen der Wirksamkeit von GnRHa. Die initiale vermehrte Gonadotropinfreisetzung der Hypophyse nach erster Applikation des GnRHa (so genannter „Flare up“-Effekt = starker Gonadotropinanstieg), welche der vollständigen Niederregulation der ovariellen Funktion mit hypogonadotropem Zustand vorangeht, bedeutet durchschnittlich eine 7- bis 14-tägige zeitliche Verzögerung bis zum optimalen Beginn der Chemotherapie. Eine Möglichkeit zur Verkürzung dieses Intervalles wäre die Anwendung von GnRH-Antagonisten, die innerhalb von etwa acht Stunden zu einer kompetitiven Rezeptorblockade ohne „flare up“ führen. Deren Stellenwert muss nach konträren Ergebnissen im Mausmodell - sowohl eine Protektion vor Cyclophosphamid (Meirow et al., 2004) als auch eine Reduktion der Primordialfollikel (Danforth et al., 2005) - aber weiter evaluiert werden.

Ovarielle Stimulation und Kryokonservierung von unfertilisierten oder fertilisierten Oozyten

Nachteil dieses Konzeptes ist eine zeitliche Verzögerung von etwa drei bis vier Wochen für die ovarielle Stimulation, sodass es bei zeitnah erforderlicher onkologischer Therapie, aber auch bei präpubertären, noch nicht stimulierbaren Patientinnen nicht umsetzbar ist. Die spätere Lagerzeit der Zellen nach der Kryokonservierung spielt nach heutigem Kenntnisstand eine untergeordnete Rolle. Kritisch wird die Stimulation bei hormonsensitiven Tumoren beurteilt, wobei alternativ zur Gonadotropinstimulation publizierte Stimulationen mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern ansprechende Ergebnisse zeigten (Oktay et al., 2004).

Nach der ovariellen Stimulation lassen sich Eizellen sowohl befruchtet als auch - bei nicht vorhandenem Partner - unbefruchtet einfrieren. Die Überlebensraten unbefruchteter Zellen erreichen mittlerweile nahezu die von befruchteten (etwa 70 bis 90 Prozent). Die Fertilisierungsraten aufgetauter unbefruchteter Zellen sind nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) höher als nach konventioneller In-vitro-Fertilisation (IVF) (Kazem et al., 1995; Fabbri et al., 2000).

Kryokonservierung von humanem Ovarialgewebe

	Abb. 1: Möglichkeiten der Verwendung von kryokonserviertem/ aufgetautem Ovarialgewebe

Bei präpubertären und damit nicht medikamentös stimulierbaren Patientinnen sowie in Akutsituationen mit kleinem Zeitfenster bis zum Beginn der adjuvanten onkologischen Therapie stellt die Kryokonservierung von Ovarialgewebe eine zunehmend diskutierte und wissenschaftlich untersuchte Option dar. Zur Verwendung des Ovarialgewebes nach dem Auftauen gibt es verschiedene Möglichkeiten (Abb. 1).

a) orthotope Autotransplantation - Transplantation des Gewebes im Bereich der Ovarloge bzw. in ein nicht mehr funktionstüchtiges Ovar mit der Möglichkeit einer Spontangravidität,

• heterotope Autotransplantation (z. B. subkutan am Bauch, Arm etc.), wobei hier bei bestehendem Kinderwunsch dann eine IVF erforderlich wäre. Diese einfache Methode erscheint vor allem sinnvoll, wenn die Patientin die Transplantation nicht wegen des Kinderwunsches, sondern z. B. nur zur Vermeidung eines POF-Syndroms wünscht.

b) Xenotransplantation - Transplantation des Gewebes in immundefiziente Versuchstiere
(z. B. Mäuse), perspektivisch eher nur zur Untersuchung wissenschaftlicher Fragestellungen.
Mittlerweile wurde bereits ein Kind nach orthotoper Autotransplantation und Spontangravidität (Donnez et al., 2004) sowie eines nach orthotoper Autotransplantation und IVF geboren (Meirow et al., 2005). Eine weitere Spontangravidität nach orthotoper Autotransplantation (Demeestere et al., 2006) sowie eine Schwangerschaft nach heterotoper Autotransplantation und IVF (Rosendahl et al., 2006) endeten mit Aborten. Außerdem existieren mehrere Publikationen über eine unauffällige Ovarialfunktion nach Chemotherapie und ortho- sowie heterotoper Autotransplantation (Donnez et al., 2005; Schmidt et al., 2005).

Ein mit den Patientinnen zu diskutierendes Problem bleibt die theoretische Möglichkeit der Retransplantation von Tumorzellen, wobei das Risiko hier wahrscheinlich auch von der Tumorentität abhängt (Oktay, 2001). Entsprechende Hinweise für Lymphome im Mausmodell (Shaw et al., 1996) konnten beim Menschen aber nicht bestätigt werden (Meirow et al., 1998; Kim et al., 2001). Im Vordergrund steht daher momentan unter anderem die Entwicklung geeigneter und routinetauglicher Methoden zur Detektion von Tumorzellen im aufgetauten Gewebe vor der Transplantation (Kurokawa et al., 1996; Radich, 1999).

Neben der Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei potenziellem Kinderwusch wäre die spätere Transplantation auch zur Vermeidung einer Hormonersatztherapie außerhalb des Kinderwunsches denkbar (Kiran et al., 2005).

Zusammenfassung
Mit der Kryokonservierung/Transplantation von humanem Ovarialgewebe als realistische präventive Option wurden die vorhandenen präventiven Konzepte erweitert. Mit der Anzahl präventiver Konzepte unterschiedlicher Fachgebiete für Patientinnen wächst aber auch die Bedeutung der interdisziplinären Kooperation. Die komplexe Kenntnis der zur Verfügung stehenden Optionen zum Fertilitätserhalt ist Voraussetzung für die individuelle und schnelle Planung des geeigneten Vorgehens. Eine kritische Beratung über präventive Möglichkeiten muss bei der Vielzahl onkologischer Patientinnen integraler Bestandteil des Therapiekonzeptes sein.

Die individuelle Prognose des präventiven Effektes einer Transposition der Ovarien ist schwierig, da diese abhängt von der Streustrahlung, der Beeinträchtigung der Gefäßversorgung, dem Alter der Patientin, der Bestrahlungsdosis sowie der Applikationsart. Die Wirksamkeit einer Protektion durch hormonale Kontrazeptiva ist aufgrund der ungenügenden Ruhigstellung der Ovarien fraglich. Ob GnRHa tatsächlich zu einer Minimierung zytotoxischer Einflüsse führen, werden weitere umfangreiche prospektiv randomisierte Studien klären müssen.

Abb. 2: Flussschema der präventiven Möglichkeiten der weiblichen Fertilität

Ovarielle Stimulation, Follikelpunktion und Kryokonservierung der unfertilisierten oder fertilisierten Zellen nehmen wenigstens drei bis vier Wochen in Anspruch - eine Zeit, die bei zahlreichen akut therapiebedürftigen onkologischen Erkrankungen nicht zur Verfügung steht. Bei hormonsensitiven Tumoren wird die ovarielle Stimulation kritisch diskutiert. In der Präpubertät ist sie nicht möglich, danach käme alternativ die ovarielle Stimulation mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern infrage. Verbesserte Ergebnisse der Kryokonservierung unbefruchteter Oozyten lassen diese auch bei partnerlosen Patientinnen sinnvoll erscheinen.

Nach kritischer Aufklärung der Patientin über den aktuellen Stand der Kryokonservierung von Ovarialgewebe, die noch zu lösenden Probleme sowie die noch begrenzten Erfahrungen nach Transplantation kann diese Methode in der Routine angeboten werden (Nawroth et al., 2003) (Abb. 2).

Fazit für die Praxis
Für die Prävention der Fertilität existiert kein Idealkonzept, sondern im Vordergrund der Bemühungen müssen zeitnahe Festlegung eines individuellen Vorgehens, kritische Beratung über die Prognose des Konzeptes sowie seine meist interdisziplinäre Planung und Realisierung stehen. Dieses individuelle Konzept wird vor allem durch das Alter der Patientin, die Tumorentität, die verbleibende Zeit bis zur onkologischen Therapie, die geplanten Therapiemaßnahmen und die Dringlichkeit des Wunsches der Patientin bestimmt.

Mit freundlicher Nachdruckgenehmigung des Hamburger Ärzteblattes Heft 10/2006

Literatur bei den Verfassern

PD Dr. Frank Nawroth, Prof. Dr. Michael Ludwig,
Endokrinologikum Hamburg, Zentrum für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen, Reproduktionsmedizin und gynäkologische Endokrinolosie, Lornsenstr. 6, 22767 Hamburg