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Medizin und Wissenschaft

Thromboseprophylaxe und -therapie mit niedermolekularen Heparinen

auf der Grundlage der Konsensusempfehlung der Arzneimittelkommission des UK S-H sowie der aktuellen wissenschaftlichen Datenlage

Hans Dietrich Bruhn, Ulrich Fölsch, Ulrich Kunzendorf, Heiner Mönig, Rüdiger Simon, Thomas Wagner


Thromboseprophylaxe
Die Thromboseprophylaxe soll in ihrer Dosierung risikoadaptiert erfolgen. In der Praxis werden das niedrige und mittlere Risiko zu einem Standardrisiko zusammengefasst und parallel wird eine Hochrisikogruppe definiert. Dabei werden folgende Gesichtspunkte bei der Beurteilung des Thromboserisikos berücksichtigt:

 
  Linksseitige Beckenbeinvenenthrombose bei metastasierendem Ovarialkarzinom bei einer 53-jährigen Patientin. Tumorzellen-Thromboplastine sind eine häufige Ursache für Beckenbeinvenenthrombosen.

Prädisposition und Exposition
Zur individuellen Prädisposition zählen Lebensalter > 50 Jahre, Thrombophilie (APC-Resistenz, d. h. Mutation im Faktor-V-Gen, Protein-C-, Protein-S-Mangel, Antithrombin-III-Mangel, Mutation im Prothrombin-Gen, erhöhter Lipoprotein(a)-Plasmaspiegel, Hyperhomocysteinämie, Hyperkoagulabilität, speziell mit Erhöhung der Faktor-VIII-Aktivität auf > 200 Prozent, verminderter Fibrinolyseaktivator, Dysplasminogenämie), frühere Thromboembolien, postthrombotisches Syndrom mit Varicosis, Lähmungen (besonders häufig Thrombosen im Bereich der gelähmten Extremitäten), familiäre Vorgeschichte.

Nicht im Gerinnungslabor erfassbar und trotzdem für die individuelle Prädisposition wichtig sind: Beckenvenensporn, Herzinsuffizienz, bradykarde Herzrhythmusstörungen mit verlangsamter Blutströmung, erhöhte Blutviskosität (Einnahme von Diuretika, Polyglobulie, speziell auch bei Rauchern, Polycythaemia vera).

Weitere signifikante Thromboseursachen
Tumorleiden mit der Freisetzung von Tumorzellen-Thromboplastinen und dadurch ausgelöster ständiger Aktivierung des Gerinnungssystems.

Entzündliche Prozesse, die zur Aktivierung der Thrombozyten führen:

Daher Thromboseneigung bei schweren chronischen Entzündungen wie beispielsweise Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Pneumonie, Sepsis.

Erhöhtes Krankheitsrisiko bei besonderer Exposition:

Große operative Eingriffe zählen zu Hochrisiko-Situationen, Hüft-, Knie- und Frakturen-Operationen.
Bei längerer Bettlägerigkeit, Gravidität und im Wochenbett erhöhtes Thromboserisiko (in der Gravidität verdreifacht, im Wochenbett verzehnfacht).

 
Verschluss der Vena femoralis und der Vena saphena im Bereich des rechten Beines bei einer 41-jährigen Sportlehrerin  

Medikamentöse Maßnahmen
Aufgrund verschiedener Aspekte (wissenschaftliche Evidenz, Kosten) hat die Arzneimittelkommission des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein beschlossen, für die Thromboseprophylaxe Fragmin® (Dalteparin) in Fertigspritzen zu empfehlen:

Niedrig-Risiko: Fragmin® P (2 500 E, FS), 1 x täglich subcutan.
Hoch-Risiko: Fragmin® P Forte (5 000 E, FS), 1 x täglich subcutan.

Entsprechend den o. g. Kriterien und der aktuellen Studienlage sind die meisten internistischen Indikationen als Hochrisiko-Indikationen einzustufen.

Beim Höchstrisiko (Unfallchirurgie/Orthopädie): Arixtra® (Fondaparinux) erwägen!

Bei Schwangeren kann niedermolekulares Heparin zur Thromboseprophylaxe eingesetzt werden, da die niedermolekularen Heparine wie das unfraktionierte Heparin nicht placentagängig sind. Das trifft auch für das zur Prophylaxe zugelassene Fragmin® zu. Niedermolekulare Heparine gehen nur in ganz geringem Umfang in die Muttermilch über und werden gastrointestinal nicht resorbiert, sodass beim Säugling keine Heparin-Wirkung zu erwarten ist.

Therapie der tiefen Venenthrombose
In der Thrombosetherapie haben sich die niedermolekularen Heparine in subcutaner Applikationsform dem Standardheparin gegenüber als teilweise überlegen erwiesen und sind in der Therapiedurchführung einfacher zu handhaben. Die Arzneimittelkommission des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein empfiehlt zur Therapie der tiefen Venenthrombose Clexane® multidose (Enoxaparin) in gewichtsadaptierter Dosierung (2 x täglich 1 mg/kg, beispielsweise also bei einem Körpergewicht von 70 kg 2 x täglich 0,7 ml subcutan).

 
  Erfolgreiche Fibrinolysetherapie und Beseitigung des thrombotischen Materials einschließlich Erhaltung der Venenklappen

Bei ausgeprägter Niereninsuffizienz wird von nephrologischer Seite der Einsatz niedermolekularer Heparine weniger empfohlen und ggf. nur unter regelmäßiger Kontrolle der Plasmaspiegel des jeweils eingesetzten niedermolekularen Heparins (unter Messung der anti-Xa-Wirkspiegel). Bei gravierender Niereninsuffizienz ist vor allem wieder das unfraktionierte Heparin einzusetzen unter Kontrolle der aPTT.

Weiterhin ist bei extremen Körpergewichten (Untergewicht, z. B. 40 kg, und Übergewicht, beispielsweise 125 kg) ein Monitoring des anti-Xa-Spiegels im Plasma dringend wünschenswert! Entsprechend des anti-Xa-Plasmaspiegels von Fragmin® und Clexane® ist dann eine Dosisanpassung erforderlich.

Unfraktioniertes Standardheparin (i. v. über Perfusor) gelangt bisher bei notwendiger kurzfristiger Steuerung über die PTT in vielen kardiologischen Einheiten immer noch zum Einsatz (beispielsweise beim akuten Coronarsyndrom). Auch im Hinblick auf die notwendige Antagonisierung durch Protamin ist Standardheparin als günstig einzustufen.

In vielen Bereichen wird auch schon niedermolekulares Heparin beim akuten Coronarsyndrom zum Einsatz gebracht, wobei dann zur Kontrolle des Wirkspiegels im Plasma die anti-Xa-Aktivität über das zuständige Gerinnungslabor gemessen werden muss (wobei auch niedermolekulares Heparin durch Protamin antagonisiert werden kann).

Die aktuellen Empfehlungen des American Collage of Cardiology sowie der American Heart Association und die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung des akuten Coronarsyndroms verweisen auf randomisierte klinische Studien, welche gezeigt haben, dass bei akutem Coronarsyndrom (instabile Angina pectoris und Nicht-ST-Hebungsinfarkt) die niedermolekularen Heparine dem unfraktionierten Heparin überlegen sind. Dementsprechend wurden in die aktuellen Empfehlungen die niedermolekularen Heparine bei der konservativen Behandlung des akuten Coronarsyndroms dem unfraktionierten Heparin vorangestellt (Pharmacotherapy 2004; 24: 1325-1415). Auch bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), die eine fibrinolytische Therapie mit Tenecteplase als Reperfusionsstrategie erhalten haben, war Enoxaparin dem unfraktionierten Heparin überlegen. Die Zurückhaltung vieler Kardiologen im Hinblick auf das niedermolekulare Heparin beruht im wesentlichen auf dem in Deutschland häufig praktizierten primär interventionellen Vorgehen beim akuten Coronarsyndrom. Die meisten interventionellen Kardiologen bevorzugen bei interventionellem Vorgehen (Herzkatheteruntersuchung und PTCA) das unfraktionierte Heparin aufgrund seiner besseren Antagonisierbarkeit, der besseren Steuerbarkeit (ACT im Herzkatheterlabor verfügbar) und kürzeren Halbwertszeit (insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten).

 
Schema der Fibrinolysetherapie: Aktivierung von Plasminogen durch die entsprechenden Aktivatoren zu Plasmin. Zusätzliche Angabe der Hemmkörper PAI 1 und PAI 2 sowie α 2-Antiplasmin.  

Vorgehensweise bei Verdacht auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II)
Der Verdacht auf eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie ergibt sich aus der klinischen Situation bei Abfall der Thrombozytenzahl (< 50 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert) oder bei Thrombozytenabfall auf Werte < 100/nl. Eine zusätzliche Absicherung der Verdachtsdiagnose kann durch den ELISA (HIT-Test) erfolgen. Die Entscheidung zum Absetzen des Heparins muss klinisch unter Berücksichtigung des Thrombozytenverlaufs getroffen werden. In der therapeutischen Situation kann ersatzweise rekombinantes Hirudin (Refludan®) oder das Heparinoid Orgaran® (Danaparoid) sowie neuerdings grundsätzlich auch Arixtra® eingesetzt werden. Die Dosierungsrichtlinien der Hersteller unter Berücksichtigung der Nierenfunktion sind strikt zu beachten. Zur Kontrolle der Hirudin-Therapie eignen sich die Hirudin-Plasmaspiegel (alternativ Analyse der Ecarin-Zeit). Grundsätzlich kann auch mit der PTT der Hirudin-Spiegel überwacht werden, wobei allerdings aufgrund ungünstiger Eichkurvenverhältnisse keine richtige Korrelation zwischen Hirudin-Plasmaspiegel und Verlängerung der PTT existiert.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) in der Anamnese
Bei erneuter Notwendigkeit der Thromboseprophylaxe entweder Orgaran® oder Revasc® einsetzen! Orgaran® ist wegen seiner längeren Halbwertzeit (1 x tägliche Gabe) zu bevorzugen. Die Reexposition von rekombinantem Hirudin (speziell Refludan®) kann in seltenen Fällen zu tödlich verlaufenden anaphylaktischen Reaktionen führen. Alternativ kann aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften und der vorliegenden klinischen Daten Arixtra® in der Thromboseprophylaxe bei bekanntem HIT II eingesetzt werden.

Ambulante versus stationäre Thrombosebehandlung
Mehrere Studien belegen, dass die subcutane Gabe von niedermolekularem Heparin in der Initialbehandlung der venösen Thrombose mindestens so effektiv und sicher ist wie die intravenöse Gabe von unfraktioniertem Heparin (Langzeit-Perfusor). Damit wird erstmals eine ambulante Thrombosebehandlung durch subcutane Applikation von niedermolekularem Heparin möglich! Ein leitliniengerechtes Thrombosemanagement erfordert zunächst eine sichere Thrombosediagnostik. Anschließend muss individuell für jeden Patienten die initiale Antikoagulation mit Heparin wie auch die nachfolgende Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar®) und das erforderliche Monitoring sichergestellt werden. Kontraindikationen und Begleiterkrankungen sind zu berücksichtigen und können zusammen mit der individuellen Behandlungssituation Gründe für eine stationäre Aufnahme darstellen. Eine Checkliste kann zwar bei der Entscheidung helfen, erübrigt aber nicht die Aufklärung und Abwägung der Vor- und Nachteile einer ambulanten Behandlung für jeden Einzelfall.

Checkliste ambulante Thrombosebehandlung
Eine Thrombosebehandlung kann ambulant erfolgen, wenn alle folgenden Punkte zutreffen:

  1. Die tiefe Venenthrombose wurde mit einem bildgebenden Verfahren gesichert (Sonographie, Phlebographie).
  2. Es liegt keine mit Schmerzmitteln zu behandelnde Beinschwellung vor.
  3. Es liegt keine schwere Grunderkrankung vor, die eine stationäre Aufnahme notwendig erscheinen lässt.
  4. Es liegen keine klinischen Zeichen einer Lungenembolie vor (z. B. Atemnot, atemabhängige Schmerzen, Herzrasen, unerklärter Bewusstseinsverlust).
  5. Niedermolekulare Heparine in Fertigspritzen können zu Hause gegeben werden (Patient, Angehörige, Pflegedienst).
  6. Die Einstellung auf Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) kann ambulant erfolgen.
  7. Die Kompressionstherapie kann zu Hause durchgeführt werden.
  8. Die Compliance des Patienten lässt erwarten, dass alle therapeutischen Maßnahmen akzeptiert werden.
  9. Die Umfelddiagnostik (z. B. Tumorerkrankung) kann ambulant erfolgen und ist sichergestellt.
  10. Der Patient wünscht nicht ausdrücklich eine Krankenhausbehandlung.
  11. Alle beteiligten Ärzte tragen für diesen Patienten das Konzept der ambulanten Behandlung mit.
  12. Der Patient ist ausführlich über die Erkrankung und ihre Komplikation aufgeklärt.
  13. Der Patient kann auch in der Nacht und an Sonn- und Feiertagen einen Arzt für Fragen und Komplikationen erreichen. Wichtige Rufnummern sind ihm bekannt.

Leitliniengestützte Empfehlungen zur Thrombosediagnostik und -therapie
In der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Angiologie wird empfohlen, die Abklärung eines Verdachts auf eine tiefe Venenthrombose an einer Einrichtung (Praxis, Ambulanz, Krankenhaus) durchzuführen, die für diese Fragestellung eine standardisierte und sichere Strategie verfolgt. Unter dem Gesichtspunkt der Kosteneffektivität und des Patientenkomforts wird die Sonographie der Bein- und Beckenvenen als Diagnostikum der ersten Wahl angesehen. Für den Fall, dass der sonographische Befund bezüglich einer distalen Thrombose unsicher ist, sollten folgende Alternativen in Betracht gezogen werden:

  1. Phlebographie im unmittelbaren Anschluss an die Sonographie.
  2. Engmaschige Wiederholung der Sonographie.
  3. Die Einbeziehung der klinischen Vorhersagewahrscheinlichkeit kann den Prozentsatz von Patienten, die für eine Wiederholungsuntersuchung oder für die Phlebographie vorgesehen werden, deutlich verringern. Nur bei starker Diskrepanz zwischen sonographischem Ergebnis und klinischer Vortestwahrscheinlichkeit wird zur definitiven Klärung phlebographiert, bei mittlerer Wahrscheinlichkeit und negativer Sonographie genügt die engmaschige Wiederholungsuntersuchung.
  4. Durchführung des D-Dimer-Tests als alleinige Untersuchung zum Ausschluss einer Thrombose ist - unabhängig vom Testsystem - aktuell nicht als klinisch sicher zu betrachten. Der Ausschluss einer Venenthrombose mit einem D-Dimer-Testergebnis im Referenzbereich bei niedriger Vortestwahrscheinlichkeit wird zurzeit geprüft.
  5. Klinisch sicher und mit einem vertretbaren Aufwand verbunden ist die Beschränkung von Phlebographie oder sonographischer Kontrolluntersuchung auf Patienten mit der Kombination aus positivem D-Dimer-Test und negativer Sonographie. Die zusätzliche Einbeziehung der klinischen Vorhersagewahrscheinlichkeit zur weiteren Eingrenzung wurde in prospektiven Studien nicht getestet, ist aber wahrscheinlich sinnvoll.

Initiale Antikoagulation
Die Standardbehandlung der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenarterienembolie ist, unabhängig vom Schweregrad, die Therapie mit niedermolekularen Heparinen. Die Dosis für Clexane® (Enoxaparin) beträgt 2 x 1 mg/kg Körpergewicht; d. h. bei 70 kg 2 x 0,7 ml Clexane multidose. Ein initialer intravenöser Bolus ist bei der Therapie mit niedermolekularem Heparin nicht erforderlich. Auf routinemäßige Gerinnungskontrollen (z. B. Messung der anti-Faktor-Xa-Aktivität) kann in Analogie zu den großen Therapiestudien verzichtet werden, solange die Behandlungsbedingungen der Studien eingehalten werden. Einzelne Laborkontrollen sind besonders in folgenden Situationen sinnvoll:

a) Eingeschränkte Nierenfunktion;
b) langdauernde Anwendung (> 14 Tage lang);
c) < 50 kg oder > 100 kg schwere Patienten.

Von manchen Nephrologen wird aufgrund der Problematik erhöhter Plasmaspiegel der niedermolekularen Heparine mit Blutungsgefahr bei Niereninsuffizienz weiterhin der Einsatz von unfraktioniertem Heparin bei Niereninsuffizienz empfohlen! Beim Umgang mit niedermolekularem Heparin bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird von den Nephrologen des UK S-H das folgende Vorgehen empfohlen:

  1. Bei einer Creatininclearance < 30 ml/min: Dosisreduktion um 50 Prozent und Kontrolle des anti-Xa-Spiegels.
  2. Bei einer Creatininclearance von 30-60 ml/min: Kontrolle des anti-Xa-Spiegels und Dosisadjustierung entsprechend der anti-Xa-Aktivität.
  3. Creatininclearance > 60 ml/min: Keine Dosisanpassung erforderlich!
    Normalerweise liegt der Zielbereich für den anti-Faktor-Xa-Spiegel bei zweimaliger täglicher Anwendung zwischen 0,4 und 0,8 I.E./ml (ca. drei Stunden nach der Injektion).
Sekundärprophylaxe
Sekundärprophylaxe erfolgt mit Cumarinderivaten. Der therapeutische Zielbereich der INR liegt bei 2,0 bis 3,0. Für eine längere Dauer der Antikoagulation sprechen insbesondere die Rezidivthrombose, die spontane Thrombose, eine Tumorerkrankung, eine familiäre Thromboseneigung oder eine Thrombophilie mit hohem Thromboserisiko (z. B. Antithrombinmangel, Lupus-Antikoagulans, bestimmte Kombinationen von Mutationen, z. B. Faktor-V-Leiden und Hyperhomocysteinämie). Als Gründe gegen eine längerfristige Antikoagulation sind z. B. ein Lebensalter von > 60 Jahren, der Zustand nach Apoplex oder gastrointestinaler Blutung, eine schwerwiegende Begleiterkrankung, eine schwierige Steuerung der oralen Antikoagulation und andere Kontraindikationen zu nennen.
Als alternative Antikoagulation eignet sich unfraktioniertes Heparin subcutan und niedermolekulares Heparin subcutan. Offizielle Studien liegen diesbezüglich noch nicht vor. Vor dem Hintergrund bisheriger Studienergebnisse jedoch handelt es sich um eine im Rahmen der ärztlichen Behandlungsfreiheit zu rechtfertigende Maßnahme. Der Übergang von der vollen auf die halbe Behandlungsdosis beim niedermolekularen Heparin nach etwa 10 bis 14 Tagen ist beschrieben als Maßnahme der Folgeantikoagulation (Sekundärprophylaxe anstelle der Vitamin-K-Antagonisten). Diese Behandlung ist aber erheblich teurer als die orale Antikoagulation und sollte daher auf bestimmte und begründete Ausnahmefälle beschränkt bleiben.

Kompression und Mobilisation
Die Kompressionsbehandlung hat einen analgetischen und einen antiödematösen Effekt. Als wesentlicher Langzeiteffekt ist die Verminderung von Häufigkeit und Schweregrad des postthrombotischen Syndroms belegt. In der akuten Krankheitsphase ist das Anlegen eines Wechselverbands mit Kurzzug- oder Mittelzugbinden empfehlenswert. Nach Abschwellung der Extremität sollte ein Kompressionsstrumpf der Klasse II oder III tagsüber getragen werden. Über die optimale Strumpflänge liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Bei proximaler Thrombose (d. h. einschließlich und oberhalb der Vena poplitea) ist initial ein Oberschenkelstrumpf empfehlenswert, bei distaler Thrombose (d. h. unterhalb der Vena poplitea) genügt in der Regel ein Wadenstrumpf. Auch in der langfristigen Behandlung des Zustandes nach Beinvenenthrombose ist bei der Oberschenkelvenenthrombose nach initialem Oberschenkelstrumpf dann im weiteren Langzeitverlauf auch nur noch ein Unterschenkelkompressionsstrumpf erforderlich, wie neuere Studien gezeigt haben.

Die Immobilisation von Patienten mit akuter tiefer Bein-/Beckenvenenthrombose - zusätzlich zur Antikoagulation und Kompression - reduziert weder die Frequenz von Lungenembolien noch die Häufigkeit und Schwere des postthrombotischen Syndroms. Das ist unabhängig von der Lokalisation der Thrombose und gilt daher für die Unterschenkelvenenthrombose gleichermaßen wie für die Beckenvenenthrombose. Bei akuten Beschwerden kann es sinnvoll sein, das Bein in den ersten Tagen für die überwiegende Zeit des Tages zu schonen und hoch zu lagern.

Prof. Dr. Hans Dietrich Bruhn, Prof. Dr. Ulrich R. Fölsch, Prof. Dr. Heiner Mönig, Klinik für Allgemeine Innere Medizin, UK S-H, Campus Kiel, Schittenhelmstraße 12, 24105 Kiel, Prof. Dr. Ulrich Kunzendorf, Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, UK S-H, Campus Kiel, Prof. Dr. Rüdiger Simon, Klinik für Kardiologie, UK S-H, Campus Kiel, Prof. Dr. Thomas Wagner, Klinik für Hämatoonkologie, UK S-H, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck


Schleswig-Holsteinisches
Ärzteblatt 11/2006

S. 65-70