MuW38a

Erfahrungen der letzten 15 Jahre
Die chirurgische Therapie des Pankreaskopfkarzinoms
Bodo Schniewind, Thomas Küchler, Bernd Kremer, Fred Fändrich

Einleitung
In Deutschland erkranken jährlich über 12 000 Patienten (Europa: ca. 60 200 Patienten) an einem Pankreaskarzinom. Die Zahl der Patienten, die an dieser Erkrankung versterben, ist vergleichbar hoch und damit gehört das Pankreaskarzinom zu der 4.- 5. häufigsten krebsbedingten Todesursache. Die Tumorresektion stellt immer noch die einzige Option auf Heilung der Erkrankung dar. Kriterien für eine Resektabilität sind eine fehlende Fernmetastasierung und das Fehlen komplexer Gefäßbeteiligungen. Standardisierung der Operation und die Zusammenfassung der Patienten an Zentren hat zu einer Senkung der perioperativen Mortalität von unter fünf Prozent geführt. Dennoch ist die Datenlage auf dem Boden randomisierter klinischer Studien, hinsichtlich ihrer Aussagen zum Ausmaß der Resektion (Erhalt des Pylorus) und der Lymphadenektomie begrenzt. Auch liegen noch immer wenige Daten vor, die die postoperative Lebensqualität der operierten Patienten evaluieren. Nachfolgend werden die Ergebnisse der Literatur zusammengefasst und den Erfahrungen und Ergebnissen unserer Klinik gegenübergestellt.

Zusammenfassung
Insgesamt wurden von 1/1990 bis 12/2005 in der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie des UK S-H, Campus Kiel, 458 Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas chirurgisch behandelt. Von diesen erhielten 193 eine klassische Whipplsche Operation (partielle Pankreatikoduodenektomie - PPD) bzw. eine Pylorus-erhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie (PPPD), wobei bei 154 Patienten eine R0-Situation erzielt werden konnte. Sieben dieser Patienten verstarben während des Krankenhausaufenthaltes (perioperative Mortalität: 4,5 Prozent). Bei 39 Patienten konnte lediglich eine R1 bzw. R2-Situation erreicht werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) aller resezierter Patienten lag bei 21 Prozent. Für die R0 resezierten Patienten lag die 5-JÜR bei 26 Prozent. 91 dieser Patienten wurden im Sinne einer PPPD und 63 im Sinne einer PPD operiert. Der Vergleich des Langzeitüberlebens dieser beiden Patientengruppen ergab keinen signifikanten Unterschied. Bei 115 Patienten wurde die Operation durch eine erweiterte Lymphadenktomie (ELA) und bei 39 Patienten durch eine regionale Lymphadenektomie (RLA) ergänzt. Das Ausmaß der Lymphadenektomie hatte ebenfalls keinen Einfluss auf das Langzeitüberleben. Prognostische Faktoren waren neben dem Tumorstadium die Anzahl der metastatisch befallenen Lymphknoten sowie die Tumordifferenzierung.

Neben diesen Untersuchungen zur potenziell kurativen Resektion wurde der Langzeitverlauf bei 143 Patienten mit einem irresektablen Pankreaskopfkarzinom nach palliativer Doppel-Bypass-Operation untersucht. In diesem Patientenkollektiv betrug die mediane Überlebenszeit sieben Monate und die 1-Jahres-Überlebensrate 14 Prozent.

Hinsichtlich der postoperativen Lebensqualität konnte im Rahmen einer prospektiven Evaluation gezeigt werden, dass diese im Wesentlichen in den ersten sechs postoperativen Monaten beeinträchtigt ist, im weiteren Verlauf aber das praeoperative Niveau wieder erreicht bzw. dieses sogar übertrifft.

Hintergründe
Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch eine extrem schlechte Prognose aus, die u. a. durch das aggressive Wachstum und die häufig späte Diagnosestellung begründet wird. Die Inzidenz von ca. acht Neuerkrankungen/100 000 Einwohnern entspricht ungefähr der jährlichen Mortalitätsrate. Die klinische Diagnosestellung erfolgt häufig durch die Manifestation eines schmerzlosen Ikterus oder Gewichtsverlust einhergehend mit Rückenschmerzen. Mithilfe der konventionellen Sonographie und einer CT-Untersuchung kann die Resektabilität mit einer Genauigkeit von 80-90 Prozent vorhergesagt werden. Auch die endoskopische retrograde Cholangio-Pankreatographie (ERCP) spielt unverändert eine große Rolle im Rahmen der Diagnosestellung, wobei diese zum Teil durch die endoluminale Ultraschalldiagnostik (EUS) sowie durch die Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatographie (MRCP) verdrängt wird.

Der Schwerpunkt dieses Artikels liegt auf dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas, welches mehr als 85 Prozent aller malignen Tumore des Pankreas ausmacht und zu 80-90 Prozent im Kopf der Bauchspeicheldrüse lokalisiert ist. Andere Tumorentitäten der Region, wie z. B. das Papillenkarzinom, das distale Choledochuskarzinom, neuroendokrine Karzinome, das Duodenalkarzinom etc. wurden zugunsten eines einheitlichen Patientenkollektivs in dieser Arbeit nicht berücksichtigt.

Der Altersgipfel der Erkrankung liegt zwischen dem 65. und 75. Lebensjahr, das mediane Gesamtüberleben aller Patienten beträgt weniger als sechs Monate und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich zwischen 0,5 und fünf Prozent. Die Rate der Patienten, die potenziell kurativ operiert werden können, wird auf unter zehn Prozent aller Patienten geschätzt. Für die große Patientengruppe mit einem irresektablen Tumor steht bis heute keine medikamentöse Therapie zur Verfügung, die wesentlichen Einfluss auf die Verbesserung des Langzeitüberlebens hat. Das mediane Überleben für Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, nicht metastasierten, irresektablen Tumor liegt bei sechs bis elf Monaten und für Patienten mit einer metastasierten Erkrankung bei lediglich zwei bis sechs Monaten. In diesen Patientengruppen wird in der Regel kein Langzeitüberleben (> fünf Jahre) erreicht.

Bei Patienten mit einer resektablen Tumorerkrankung des Pankreaskopfes werden in den verschiedenen Studien 5-Jahres-Überlebensraten von 7-28 Prozent mit einem medianen Überleben von 11-20 Monaten beschrieben. Aber auch in diesem Patientenkollektiv entwickelt ein Großteil der Patienten innerhalb von zwei Jahren ein Tumorrezediv. Im Langzeitverlauf versterben nahezu alle Patienten letztlich am Rezidiv ihrer Erkrankung.

Mortalität und Morbidität nach Pankreaskopfresektion - Ein wesentlicher prognostischer Faktor
Mortalität

Tab. 1: Postoperative Morbidität und Mortalität nach partieller Pankreatikoduodenektomie bei duktalem Adenokarzinom des Pankreaskopfes mit histologischer R0-Situation (gesamt n = 154)

Noch bis Mitte der Achtzigerjahre fanden sich in der Literatur hinsichtlich der Mortalität nach Pankreaskopfresektion Zahlen, die die 30 Prozent überstiegen¹. In den Publikationen der letzten 20 Jahre ist die Mortalitätsrate jedoch auf unter fünf Prozent gefallen^2-5. Die praeoperative Einschätzung der Resektabilität des Tumors, die Wahl des operativen Verfahrens und die Erfahrung des Operateurs sowie Fortschritte im Bereich des perioperativen Managements werden als entscheidende prognostische Faktoren gewertet. Zusätzlich hat die Fallzahl der pro Jahr operierten Patienten einen eindeutigen Einfluss auf die Mortalitätsrate^6,7. So wurde für die operative Therapie des Pankreaskarzinoms eine postoperative Mortalitätrate von < fünf Prozent als eine zu fordernde Grenze für die behandelnden chirurgischen Zentren festgesetzt.

In unserem Patientenkollektiv der letzten 15 Jahre betrug die postoperative Mortalität nach R0-Resektion des Pankreaskopfes bei duktalem Adenokarzinom unabhängig vom angewandten Operationsverfahren 4,5 Prozent (n = sieben Patienten, siehe Tabelle 1).

Morbidität
Das Auftreten postoperativer Komplikationen ist eindeutig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert⁸. Dennoch sind die Angaben in der Literatur wegen des Fehlens einheitlicher Definitionen äußerst variabel.

Intraabdominelle Abszesse treten bei ein bis zwölf Prozent der Patienten auf, wobei gehäuft Insuffizienzen der verschiedenen Anastomosen als ursächlich nachgewiesen wurden. Postoperative Blutungen werden in 2-15 Prozent der Fälle manifest. Diese werden in der Regel durch eine unzureichende intraoperative Blutstillung, Blutungen aus den Anastomosen, Stressulcera und erosive Blutungen ebenfalls im Rahmen von Anastomoseninsuffizienzen verursacht. Die Inzidenz von Pankreasfisteln und Magenentleerungsstörungen variieren wegen der fehlenden Definitionen ganz erheblich. Erstere werden mit Raten zwischen zwei und 25 Prozent angegeben, die Häufigkeiten der letzteren schwanken zwischen 15 und 70 Prozent. Ausgeprägte Pankreasfisteln können durch eine retroperitoneale Sepsis bzw. Blutung zu einer deutlichen Steigerung der perioperativen Mortalität führen. Eine verzögerte Magenentleerung kann in aller Regel konservativ behandelt werden^4,5,9,10. Die Morbiditätsraten für unser eigenes Patientenkollektiv können der Tabelle 1 entnommen werden.

Abb. 1: Vergleich des kumulativen Überlebens bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinom nach R0-Resektion und R1/2-Resektion

Langzeitüberleben nach Resektion
Wie bereits einleitend erwähnt wird in der Literatur nach R0-Resektion über 5-Jahres-Überlebensraten zwischen sieben und 28 Prozent berichtet. In unserem Patientenkollektiv konnten von 193 in kurativer Intention operierter Patienten 154 R0 reseziert werden. Bei 39 Patienten musste die Operation als eine R1- bzw. R2-Resektion beendet werden. Das mediane Überleben nach R0-Resektion betrug 22 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate 26 Prozent. Nach R1/2-Resektion betrug das mediane Überleben lediglich sieben Monate (Abbildung 1).

Unter den R0 resezierten Patienten stellt das Tumorstadium ein relevantes Prognosekriterium dar. So ist das Langzeitüberleben in den frühen Tumorstadien I und II nach UICC (Union internationale contre le cancer) signifikant länger (Log Rank: p = 0,0001) als bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor der Stadien III und IV a (Abbildung 2).

Abb. 2: Vergleich des kumulativen Überlebens der Tumorstadien I und II gegen die Tumorstadien III und IV bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinom nach R0-Resektion

Die klassische „Whipple-Op“ im Vergleich zur Pylorus-erhaltenden Pankreatikoduodenektomie
Eine große Anzahl von Studien hat die „klassische“ Operation nach Kausch-Whipple bzw. die klassische partielle Pankreatikoduodenektomie (PPD) mit der Pylorus-erhaltenden Pankreatikoduodenektomie (PPPD), die häufig auch als Prozedur nach Traverso-Longmire angesprochen wird, verglichen. Die Ergebnisse waren häufig widersprüchlich bzw. unschlüssig.

Bisher wurden lediglich drei randomisiert, prospektive Studien publiziert, in denen diese beiden Resektions- bzw. Rekonstruktionsverfahren miteinander verglichen wurden4,11,12. Zusammenfassend kommen diese Studien zu dem Ergebnis, dass die beiden Verfahren hinsichtlich ihrer onkologischen Effizienz, ihrer postoperativen Komplikationen, insbesondere der Magenentleerungsstörung und der postoperativen Lebensqualität gleichwertig sind. Die Erfahrungen aus den veröffentlichten Studien decken sich mit unseren eigenen Ergebnissen. Bezüglich der Analyse hinsichtlich des Langzeitüberlebens zwischen beiden Gruppen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied (Log Rank: p = 0,640) nachgewiesen werden (Abbildung 3).

Abb. 3: Vergleich des kumulativen Überlebens bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinom nach klassischer Whipple-Op (PPD) und Pylorus-erhaltender Pankreatikoduodenektomie (PPPD)

Bedeutung der erweiterten Lymphknotendissektion
Auf dem Boden der Ergebnisse japanischer Arbeitsgruppen wurde in den Achzigerjahren zur Verbesserung des Langzeitüberlebens eine erweiterte Lymphadenektomie (ELA) eingeführt. Im Vergleich zur regionalen Lymphadenektomie (RLA), die die regionale Lymphknotendissektion an der Aorta, der V. cava, der V. mesenterica superior und inferior, der V. lienalis sowie der Pfortader beinhaltet, wird diese bei der ELA um eine Lymphknotendissektion in und um das Ligamentum hepatoduodenale, der A. mesenterica superior, der Milzarterie und des Truncus coeliacus erweitert. Auch in diesem Bereich gibt es letztlich nur zwei prospektive randomisierte Studien, die beide Verfahren miteinander vergleichen2,13. In beiden Studien konnte kein Unterschied hinsichtlich des Langzeitüberlebens in beiden Gruppen gezeigt werden. Lediglich die Morbidität in der Patientengruppe mit ELA stieg leicht an.

Abb. 4: Vergleich des kumulativen Überlebens bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinom nach Pankreaskopfresektion ergänzt durch regionale Lymphadenektomie (RLA) bzw. erweiterte Lymphadenektomie (ELA)

In unserem eigenen Patientenkollektiv ergab sich ebenfalls zwischen Patienten mit RLA und ELA kein statistisch signifikanter Unterschied (Log Rank p = 0,295) (Abbildung 4).

Lebensqualität nach Pankreaskopfresektion
Neben den zuvor besprochenen onkologischen Kriterien spielt in den letzten Jahren die subjektive Lebensqualität (LQ) der Patienten nach Pankreaskopfresektion eine immer größere Rolle in der Literatur. In publizierten Studien zur LQ konnte gezeigt werden, dass die Patienten nach Resektion das praeoperative LQ-Niveau wieder erreichen, wobei die Aussagekraft der Studien durch die eingesetzten Messinstrumente (LQ-Fragebögen) und ein retrospektives Studiendesign teilweise eingeschränkt ist.

Wir haben in einer prospektiven Analyse zur Lebensqualität nach Pankreaskopfresektion bei 91 Patienten mithilfe des durch die EORTC validierten „Quality of Life questionaire-C30“ (QLQ-C30) nachweisen können, dass die subjektive Lebensqualität der Patienten passager für einen Zeitraum von sechs Monaten nach Operation unter das praeoperative Niveau abfällt, dieses dann aber wieder erreicht bzw. es sogar übertrifft⁵ (Abbildung 5).

Daraus kann geschlussfolgert werden, dass eine erfolgreiche Operation nicht nur eine erhebliche Verbesserung der Lebenserwartung des Patienten bedeutet, sondern auch subjektiv für den Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität bzw. ein Erhalt des Status quo möglich ist.

Chirurgische Palliation beim irresektablen Pankreaskopfkarzinom
Wie zuvor beschrieben ist die Mehrzahl der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nicht mehr mit kurativer Intention operabel. Die überwiegende Mehrheit der Patienten stellt sich mit einem obstruktiven Ikterus vor. Während nach chirurgischen Bypass-Verfahren Galleleckagen und rezidivierende Cholangitiden gehäuft auftreten, sind nach endoskopischer Stentapplikation rezidivierende Obstruktionen das wesentliche Problem^14,15. Als Vorteil für ein chirurgisches Vorgehen mit der kombinierten Anlage eines gastroenterischen sowie eines biliodigestiven Bypasses ist die geringe Wahrscheinlichkeit einer erneuten Hospitalisierung aufgrund weiterer Obstruktionen im Krankheitsverlauf anzusehen. Dieses gilt vor allem für Patienten ohne größere Co-Morbiditäten¹⁶. Des Weiteren wird die simultane Anlage des vorgenannten Doppel-Bypasses als vorteilhaft angesehen, da bei bis zu 20 Prozent der Patienten eine sekundäre Obstruktion auftritt, die weitere Interventionen erfordert^17,18. Nichtsdestotrotz ist die verbleibende Lebenserwartung der Patienten nach palliativer Bypass-Operation sehr begrenzt. In einer eigenen Analyse von 143 Patienten mit einem irresektablen Pankreaskopfkarzinom nach Doppel-Bypass-Operation betrug das mediane Überleben der Patienten lediglich sieben Monate (Abbildung 6).

Abb. 5: Lebensqualität nach Pankreaskopfresektion bei 91 untersuchten Patienten auf dem Boden einer prospektiven Analyse mithilfe des EORTC QLQ-C30 Fragebogens. Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte dargestellt.

Schlussfolgerung
Die chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms ist in den letzten Jahrzehnten vor allem durch eine Reduktion der postoperativen Mortalität und Morbidität gekennzeichnet. Die postoperative Mortalität konnte auf unter fünf Prozent gesenkt werden. Bei potienziell kurativ operierten Patienten kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 25 Prozent erreicht werden. Eine Resektion geht für die Patienten mit einer guten subjektiven postoperativen Lebensqualität einher. Ist eine Resektion nicht mehr möglich, kann dennoch durch operative Bypassverfahren eine gute Palliation für die Patienten erreicht werden, die unnötige weitere Krankenhausaufenthalte verhindert.

Abb. 6: Überlebensanalyse nach biliodigestiver sowie gastroenterischer Bypass-Operation bei irresektablem Pankreaskopfkarzinom

Aus diesem Grund stellt die Resektion des Pankreaskarzinoms, sofern möglich, die entscheidende Therapieoption bei der Behandlung dieser Erkrankung dar. Deshalb ist eine sorgfältige Evaluation dieses Patientenkollektivs von besonderer Bedeutung, um die auch heute noch niedrigen Gesamtresektionsraten bei dieser Tumorentität zu erhöhen und damit zur Verbesserung der Überlebenschancen dieser Patienten beizutragen.

Literatur bei den Verfassern oder im Internet unter www.aerzteblatt-sh.de
Dr. Bodo Schniewind, Prof. Dr. phil. Thomas Küchler, Prof. Dr. Bernd Krämer, Prof. Dr. Fred Fändrich, Klinik für Allgemeine Chirurgie, UK S-H, Campus Kiel, Arnold-Heller-Str. 7, 24105 Kiel

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