Maligne periphere
Nervenscheidentumore
Andreas M. Stark, H. Maximilian Mehdorn

Vorwort
Tumoren peripherer Nerven sind zumeist gutartige Geschwulste, die überwiegend problemlos operativ entfernt werden können. Selten finden sich jedoch unter ihnen maligne Tumore, die unter dem Begriff maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) zusammengefasst werden. Ältere Synonyme sind: malignes Schwannom, Neurofibrosarkom, neurogenes Sarkom. Aufgrund der unspezifischen Symptome stellt der MPNST eine besondere Herausforderung an den behandelnden Arzt dar. Nicht selten kommt die Diagnose nicht nur für den Patienten, sondern auch für den Arzt überraschend.

Im Folgenden soll dieser seltene, aber differenzialdiagnostisch wichtige Tumor näher beschrieben werden.

Abb. 1: 52-jähriger Patient mit Cervikobrachialgien und Ataxie. MRT (T1): sanduhrförmiger Tumor Höhe HW 3. Histologie: MPNST

Definition
Unter einem malignen peripheren Nervenscheidentumor versteht man eine bösartige Geschwulst, die sich aus Zellen der peripheren Nervenscheide entwickelt oder die Eigenschaften der peripheren Nervenscheide aufweist. Der Tumor entsteht etwa jeweils zur Hälfte sporadisch in zuvor normalen peripheren Nerven oder im Rahmen einer Neurofibromatose Typ 1, der sog. von Recklinghausen-Erkrankung, innerhalb eines Neurofibroms. Ca. zehn Prozent der MPNSTs entwickeln sich in einem Hautbereich, der zuvor aufgrund einer anderen Erkrankung bestrahlt wurde. In sehr seltenen Fällen entsteht er innerhalb eines Schwannoms¹, das Vorkommen in Ganglioneurinomen oder Phäochromozytomen ist als Rarität anzusehen.

MPNSTs entsprechen nach der aktuellen WHO-Klassifikation der Tumore des Nervensystems dem Malignitätsgrad III oder IV⁷.

Epidemiologie
Der MPNST stellt ca. fünf Prozent aller Weichteilsarkome, seine Häufigkeit im allgemeinen Patientengut liegt bei etwa 1:100 000. Der Tumor kommt allerdings bei Patienten mit einer Neurofibromatose in bis zu zehn Prozent vor. Das Geschlechtsverhältnis ist ausgeglichen, es sind vor allem Erwachsene in der dritten bis sechsten Lebensdekade betroffen. Als Risikofaktoren für das Entstehen eines MPNST sind lediglich eine Neurofibromatose und eine vorausgegangene Bestrahlung bekannt^2,3,4,7,10.

Symptome & Befunde
Der MPNST kann überall dort vorkommen, wo sich Nervengewebe befindet, also nahezu im gesamten Körper. Das häufigste Erstsymptom ist eine lokale Schwellung mit oder ohne Schmerzen. Nicht selten besteht dann bereits ein neurologisches Defizit. Das diagnostische Intervall vom Auftreten erster Symptome bis zur histologischen Klärung beträgt im Median sechs Monate, gelegentlich jedoch bis zu mehreren Jahren. Dabei kann ein kleiner Tumor über Jahre in der Größe unverändert bleiben, um dann recht plötzlich zu wachsen oder Schmerzen zu bereiten. Häufige Fehldiagnosen sind die Rotatorenmanschettenruptur, der Bandscheibenvorfall und das Karpaltunnelsyndrom³.

Eine einfache Einteilung unterscheidet die folgenden drei Lokalisationen: (1) Rumpf, (2) Extremitäten und (3) Kopf/Hals-Region^4,11,14.

Mit etwa 50 Prozent sind Tumore am Rumpf am häufigsten. Dabei werden Läsionen an der Rumpfwand in der Regel früh durch eine zunehmende Schwellung bemerkt, intrathorakale und intraabdominelle Tumore können dagegen eine beträchtliche Größe erreichen, bevor sie klinisch manifest werden. Der para- und intraspinale MPNST stellt eine besondere Herausforderung dar: Er führt zu Radikulopathien und Querschnittsymptomen und kann häufig nur unzureichend entfernt werden (siehe Abbildung 1).

MPNSTs der Extremitäten stellen mit ca. 30 Prozent die zweitgrößte Gruppe dar. Diese Tumore führen häufig zu neurologischen Störungen, und werden daher relativ früh erkannt. Eine vollständige Resektion ist meistens möglich (siehe Abbildung 2).

Ca. 20 Prozent der Tumore finden sich im Kopf/ Hals-Bereich. Dabei sind zumeist die parapharyngealen Halsweichteile betroffen. Diese Tumoren können neben einer lokalen Schwellung Heiserkeit, Schluckstörungen und Atemnot verursachen sowie die Schädelbasis infiltrieren. Interessanterweise ist die intrakranielle Manifestation sehr selten. Bisher wurden 12 Fälle einer Beteiligung der Hirnnerven publiziert. Dabei ist der N. trigeminus häufiger betroffen als der N. vestibularis^1,13 (siehe Abbildung 3). Noch seltener ist das intrazerebrale Auftreten, bisher wurden fünf solcher Fälle beschrieben¹².

Eine andere Einteilung richtet sich nach der Tumorlokalisation in Bezug auf den Nervenverlauf. Es werden dabei proximale Tumore der Nervenwurzel oder des Nervenplexus von distalen Tumoren im peripheren Nervenverlauf unterschieden³. Diese Einteilung ist vor allem in Bezug auf die Resezierbarkeit (und damit auf die Prognose) relevant.

Abb. 2: 29-jähriger Patient mit einem Tumor im Bereich der rechten Leiste. MRT (T1): scharf begrenzte, ellipsoide Läsion im Hautniveau. Histologie: MPNST. (Quelle: A. M. Stark)

Bildgebende Diagnostik
Die Bildgebung der Wahl ist die Magnetresonanztomograhie (MRT). Diese stellt den Tumor mit inhomogener Kontrastmittelaufnahme und mehr oder weniger scharfer Begrenzung zum umliegenden Gewebe dar. Eine verlässliche Abgrenzung zu gutartigen Tumoren, insbesondere zu Neurinomen oder Neurofibromen ist mit der MRT allerdings nicht möglich. Hier kommt die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Anwendung. Dabei reichert sich das ¹⁸FluoroDesoxyGlucose, ein Glukose Analogon, stoffwechselabhängig in malignen Tumoren oder auch malignisierten Tumorbereichen an. Insbesondere bei NF-1-Betroffenen, die über den gesamten Körper verstreut zahlreiche Tumore aufweisen, ist diese Untersuchung hilfreich. Zur Beurteilung der Knocheninfiltration wird die Computertomographie eingesetzt. Hier lässt sich z. B. die Ausdehnung einer Schädelbasisinfiltration oder einer knöchernen Wirbelsäulenbeteiligung darstellen.

Behandlung
Die Behandlung der Wahl ist die operative Entfernung. Sie sollte vollständig und, soweit möglich, mit einem Sicherheitsabstand von mindestens fünf Zentimetern erfolgen. An den Extremitäten sind diese Forderungen häufig zu erfüllen, nicht jedoch im Kopf/Hals-Bereich oder paraspinal. Konkret wird die Rate komplett resezierbarer Tumore an den Extremitäten mit 95 Prozent, diejenige paraspinal gelegener Läsionen dagegen mit nur 20 Prozent angegeben³. Bei dem Verdacht auf einen MPNST ist eine vorherige Stanzbiopsie sinnvoll, da der operative Eingriff dann gezielt geplant werden kann.
Der Tumor stellt sich intraoperativ fest bis hart und mit einer Pseudokapsel umgeben dar. Die Schnittfläche ist gräulich mit Hämorrhagien und Nekrosen. In etwa der Hälfte aller Fälle kann ein Ursprungsnerv identifiziert werden, dabei ist der N. ischiadicus am häufigsten betroffenen.
Bezüglich der postoperativen Bestrahlung bestehen nur wenige retrospektive Studien. Es konnte gezeigt werden, dass die adjuvante Bestrahlung die lokale Tumorkontrolle und das rezidivfreie Überleben verlängert. Allerdings konnte bisher kein signifikanter Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten nachgewiesen werden. In der klinischen Praxis sollte eine Bestrahlung auf jeden Fall bei subtotal resezierten Tumoren erwogen werden. Bei vollständig entfernten Geschwulsten kann auch bis zum Auftreten eines Rezidivs gewartet werden. Die strahlentherapeutische Behandlung kann beim MPNST sowohl als externe als auch interstitielle Bestrahlung vorgenommen werden.
Die zytoreduktive Chemotherapie hat keinen etablierten Stellenwert in der Erstbehandlung des MPNST. Sie kann als palliative Maßnahme bei metastasiertem Leiden erwogen werden. Als einigermaßen wirksam haben sich dabei die Substanzen Doxorubicin und Ifosfamid erwiesen⁶. Die Remissionsrate liegt bei 25 Prozent, der Effekt hält meist nicht lange an.

Nachsorge
Eine regelmäßige Nachsorge ist bei MPNST Patienten unumgänglich. Lokalrezidive sind häufig, sie treten in mindestens 40 Prozent der Fälle, im Median 10-20 Monate nach der initialen Behandlung, auf^3,14. Sie können aber auch erst nach Jahrzehnten manifest werden3. Bei Auftreten eines Rezidives sind vor allem erneut die Behandlungsmöglichkeiten der Operation und Bestrahlung zu prüfen. Bei manchen Patienten werden bei geeigneter Lokalisation, z. B. an den Extremitäten, multiple Rezidive innerhalb weniger Jahre operativ entfernt.

Die Häufigkeit von Fernmetastasen wird mit 203 bis 40 Prozent angegeben^4,14. Sie finden sich gehäuft in der Lunge, der Leber, in den Lymphknoten und im Knochen. Sie können jedoch nahezu jedes Organ betreffen, so wurden sie auch im subkutanen Fettgewebe und in endokrinen Drüsen beschrieben. Interessanterweise ist die Metastasierung in das Zentralnervensystem sehr selten und wird vor allem bei miliarer Tumoraussaat beobachtet^8,9.

	Abb. 3: 59-jähriger Patient mit Trigeminusneuralgie seit 18 Monaten. MRT (T1): Tumor im Bereich des N. trigeminus links. Histologie: MPNST.

Prognosefaktoren
Als gesicherte prognostische Indikatoren können die folgenden Parameter genannt werden: (1) das Vorliegen einer NF-1 führt statistisch gesehen zu einer Halbierung der genannten Überlebensraten. (2) eine Tumorgröße von über fünf Zentimetern ist prognostisch ebenso ungünstig wie (3) die unvollständige Tumorresektion.

Der WHO Grad des Tumors, also Grad III oder IV, korreliert nicht mit dem Überleben. Wohl aber zeigen sich prognostische Unterschiede bei den histologischen Subtypen. Dabei sind der epitheloide und der glanduläre Subtyp mit einer besseren, der rhybdomyosarkomähnliche Subtyp, der so genannte Tritontumor, mit einer schlechteren Prognose assoziiert⁷.

MPNST bei Neurofibromatose
Ca. 50 Prozent aller MPNSTs treten bei NF-1-Betroffenen auf. Diese autosomal-dominant vererbte Krankheit mit einem Verlust des NF-1 Tumorsuppressorgens tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:4000 Lebendgeborenen auf und ist u. a. mit der Ausbildung von dutzenden bis hunderten kutaner Neurofibrome verbunden. Dabei kommen auch Konglomerate von Neurofibromen, so genannte plexiforme Neurofibrome vor. Plexiforme Neurofibrome stellen innerhalb dieser Patientengruppe einen weiteren Risikofaktor für das Entstehen eines MPNST dar. Insgesamt beträgt das lebenslange Risiko, an einem MPNST zu erkranken, für NF-1 Patienten ca. 8 bis 13 Prozent, sodass die frühe Erkennung dieser Tumore hier eine besondere Rolle spielt6. Der behandelnde Arzt sollte an einen MPNST denken, wenn der Patient (1) die rasche Größenzunahme eines plexiformen Neurofibroms, (2) unerklärliche Schmerzen, (3) eine Änderung der Konsistenz des Tumors von weich zu hart oder (4) ein neurologisches Defizit aufweist. Weitere diagnostische Schritte sind dann die MRT und die PET.

MPNSTs treten bei NF-1-Betroffenen nicht nur wesentlich häufiger, sondern auch im Durchschnitt 15 Jahre früher auf. Das rezidivfreie, wie auch das Gesamt-Überleben sind gegenüber Patienten mit sporadisch auftretendem Tumor verkürzt⁶.

Zusammenfassung
Der MPNST stellt eine Tumorentität mit hohem Rezidiv- und hohem Metastasierungsrisiko dar. Er kann nahezu im gesamten menschlichen Körper vorkommen, Metastasen wurden in fast allen Organen beschrieben. Häufig sind die Lunge, die Leber und der Knochen betroffen. Er tritt entweder sporadisch, bei Neurofibromatose-Betroffenen oder nach einer Bestrahlung auf. Das Behandlungsziel sollte die möglichst vollständige operative Entfernung mit einem Sicherheitsabstand von mindestens fünf cm sein. Zusätzlich wird die Strahlentherapie angewendet. Die Patienten bedürfen einer engmaschigen Nachsorge.

PD Dr. Andreas M. Stark, Prof. Dr. H. Maximilian Mehdorn, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Schittenhelmstr. 10, 24105 Kiel
Korrespondierender Autor: PD Dr. Andreas M. Stark, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Schittenhelmstr. 10, 24105 Kiel, Tel. 0431/597-8550,
Fax 0431/597-4823, E-Mail starka@nch.uni-kiel.de

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