Ximelagatran: Ein neues oral wirksames Antikoagulanz
Hans-Dietrich Bruhn, Joachim Cremer, Martin Heller, Jens Scholz, Rüdiger Simon

Bisherige Formen der Antikoagulation

Seit 50 Jahren sind unfraktioniertes Heparin und Cumarinderivate die wichtigen Antikoagulantien, deren Einsatz zahlreiche entscheidende Fortschritte in der kardiovaskulären Medizin ermöglichte. Nicht nur die Behandlung akuter Beckenbeinvenenthrombosen und Lungenarterienembolien mit Heparininfusionen, sondern auch der Einsatz des Heparins in der Herzchirurgie, speziell beim operativen Herzklappenersatz oder in der Chirurgie des coronaren Bypass, stellten entscheidende Voraussetzungen dafür dar, dass die geschilderten therapeutischen Maßnahmen in hohen Prozentsätzen zu wesentlichen Erfolgen in der Krankenversorgung führen konnten. Unter medizingeschichtlichen Gesichtspunkten stellten in den letzten 50 Jahren die angeführten Antikoagulantien die Basis dafür dar, dass in entscheidenden Indikationsbereichen effiziente antithrombotische Maßnahmen zur Verfügung standen.

Tab. 1: Einfluss von Komedikation auf die Wirkung von oralen Antikoagulantien vom Typ der Cumarinderivate: Entstehung eines Überdosierungseffekts (Blutungsgefährdung)

Ungeachtet der großen Erfolge der angeführten Heparin- und Cumarin-Therapie schränkten mit zunehmender Erfahrung Anwendungsprobleme den unbestrittenen Nutzen zum Teil signifikant ein. Beim Heparin ist die Notwendigkeit der konstanten parenteralen Verabreichung, der konstanten Infusion zur Gewährleistung des optimalen Wirkspiegels und die potenzielle Auslösung einer immunallergischen Thrombozytopenie ein Hinderungsgrund im Hinblick auf einen problemlosen Einsatz, zumal die Heparin induzierte Thrombozytopenie II (HIT II) bedauerlicherweise von thromboembolischen Komplikationen begleitet ist (in bis zu fünf bis sechs Prozent der Fälle).

Außerdem hängt die Heparin-Wirkung von einem optimalen Antithrombin-Blutspiegel ab, der bei Schwerkranken nicht immer gewährleistet ist. Andererseits erschweren zahlreiche Wechselwirkungen zwischen Cumarinderivaten und parallel eingesetzten Medikamenten (Tab. 1 und Tab. 2) den Einsatz der oralen Antikoagulantien vom Typ der Cumarinderivate. So zeigt Tab. 1 eine Zusammenfassung derjenigen Substanzen, die bei paralleler Verabreichung mit Cumarinderivaten zu unerwünschten und verstärkten Absenkungen der Quickwerte führen, d. h. Überdosierungseffekte induzieren, Tab. 2 zeigt dagegen Substanzen, die zu Unterdosierungen im Sinne thrombosegefährdeter erhöhter Quickwerte führen können. Darüber hinaus wird der orale Einsatz der Cumarinderivate durch verschiedene Diätprobleme begleitet: Besonders Vitamin K-reiche Kostformen (vergl. Tab. 3) induzieren unerwünschte Quickwerterhöhungen und damit Gefährdungen durch thromboembolische Rezidive.

Tab. 2: Einfluss von Komedikation auf die Wirkung von oralen Antikoagulantien: Entstehung eines Unterdosierungseffekts (ungenügender Thromboseschutz)

Einführung eines neuen Thrombininhibitors
In dieser problemorientierten Diskussion möchten wir heute eine neue Substanz vorstellen, das Ximelagatran, welches zu den Thrombininhibitoren gehört, aber den besonderen Vorteil besitzt, dass es oral wirksam ist und die zahlreichen und problematischen Interaktionen mit anderen Medikamenten praktisch nicht aufweist, sodass die Therapieüberwachung ungleich einfacher und praktikabler ist, bei manchen Indikationen sogar weitestgehend oder vollständig entfallen kann, was zu einer signifikanten Vereinfachung der antithrombotischen Therapie mit Ximelagatran im Vergleich zu den Cumarinderivaten führt.

Tab. 3: Vitamin K-Gehalt einzelner wichtiger Nahrungsmittel

Abb. 1 zeigt den Wirkmechanismus des intravenös wirksamen Thrombininhibitors Hirudin. Hirudine und ihre rekombinanten Präparate sind in der Bundesrepublik Deutschland vor allem für die Therapie der Heparin induzierten Thrombozytopenie (HIT II) bzw. zur Thromboseprophylaxe nach knie- oder hüftendoprothetischem Eingriff im Einsatz. Eine Besonderheit der Hirudin-Behandlung liegt in der stark von der Nierenfunktion abhängigen Pharmakokinetik, auch werden nach neueren Erkenntnissen gegen Hirudin gerichtete Antikörper in manchen Fällen in großer Menge gebildet. Ein enges Monitoring der Dosis kann über die Partielle Thromboplastinzeit (PTT) und über die Ecarin-Zeit als Kontrollmethoden erfolgen.

Abb. 2 zeigt die Hemmwirkung des oralen direkten Thrombininhibitors Ximelagatran (und seines bioaktiven Metaboliten Melagatran). Entsprechende Studien zeigten, dass Ximelagatran die gastrointestinale Barriere 80 mal schneller überwindet als Melagatran, sodass die gastrointestinale Absorption von Ximelagatran diese Substanz zum oralen Einsatz optimal geeignet macht. Die bisherigen präklinischen Studien belegen, dass oral verabreichtes Ximelagatran nach Passage durch die Darmwand rasch zum Melagatran metabolisiert wird, wodurch ein exzellenter antithrombotischer Effekt gewährleistet wird. Damit ist vor allem die Langzeitprophylaxe mit diesem oral resorbierbaren Thrombininhibitor angesprochen. Der therapeutische Bereich ist relativ groß, sodass eine orale Langzeitprophylaxe mit einer Standarddosis ohne Monitoring möglich sein kann! Natürlich ist in entsprechenden Studien ein sorgfältiges Monitoring durchgeführt worden, jedoch zeigen die bisherigen Hinweise, dass ein solches ständiges Monitoring (wie es bei den Cumarinderivaten erforderlich ist) mit Ximelagatran im allgemeinen nicht erforderlich ist! Mit einer oralen Gabe von zwei Teildosen pro Tag kann eine gute Compliance erwartet werden. Wie schon vorangehend dargelegt wurde, kann oral verabreichtes Ximelagatran nach Passage durch die Darmwand rasch zum Melagatran metabolisiert werden und dadurch antithrombotisch wirksam sein. Dabei entstehen - im Gegensatz zu Warfarin und Cumarinderivaten - keine Interferenzen mit Nahrungsinhaltsstoffen, auch keine Interferenzen mit anderen Medikamenten, wie dies vorangehend für die Cumarinderivate gezeigt werden konnte.

Abb. 1: Hemmung von Thrombin durch Hirudin

Neuere klinische Studienergebnisse mit dem oralen direkten Thrombininhibitor Ximelagatran
1. Der orale direkte Thrombininhibitor Ximelagatran wurde bei Patienten mit nicht valvulär bedingtem Vorhofflimmern verglichen mit Cumarinderivaten (Warfarin) im Hinblick auf die Verhinderung von Schlaganfällen (SPORTIF III-Studie, 2003). 3 410 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden randomisiert in die Studie einbezogen, wobei in der Warfarin-Gruppe ein INR-Wert von 2,0 - 3,0 angestrebt wurde, während Ximelagatran in einer festen Dosierung von 36 mg zweimal täglich verabreicht wurde. Die Ergebnisse zeigten in 4 941 Patientenjahren 56 Schlaganfälle in der Warfarin-Gruppe, dagegen 40 Schlaganfälle in der Ximelagatran-Gruppe. Schlaganfälle wurden in 2,3 Prozent jährlich in der Warfarin-Gruppe und in 1,6 Prozent jährlich in der Ximelagatran-Gruppe beobachtet (durch Ximelagatran also eine Risikominderung von 0,7 Prozent, p = 0,10, d. h. eine relative Risikominderung von 29 Prozent). Abb. 3 zeigt die kumulative Ereignisrate nach Behandlungsbeginn. Kleinere und größere Blutungen traten mit Ximelagatran seltener auf als mit Warfarin (25,8 Prozent mit Ximelagatran jährlich, 29,8 Prozent mit Warfarin jährlich). Eine Erhöhung des Serumenzyms Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), auch als Alaninaminotransferase (ALT) bekannt, war häufiger in der Gruppe der mit Ximelagatran behandelten Patienten nachzuweisen, ohne dass jedoch in diesem Zusammenhang negative Auswirkungen auf Leberleistung und Gesundheitszustand der Patienten zu beobachten waren. Der GPT-Anstieg betraf ein Prozent der Warfarin-Patienten und sechs Prozent der Ximelagatran-Patienten. Es ist im Rahmen dieser Studie besonders hervorzuheben, dass die Patienten unter Warfarin-Medikation regelmäßigen gerinnungsphysiologischen Laborkontrollen unterzogen werden mussten, welche Notwendigkeit bei den mit Ximelagatran behandelten Patienten nicht bestand.

Abb. 2: Hemmung von Thrombin durch Melagatran

2. Auch in der Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt konnte eine orale Ximelagatran-Medikation positive Ergebnisse erzielen (ESTEM-Studie, 2003). In dieser Studie wurden die Wirkungen von Ximelagatran und Acetylsalicylsäure im Hinblick auf die Verhinderung von Tod, nicht lebensbedrohlichem Myokardinfarkt und schwerer wiederholter Myokardischämie nach vorangegangenem Myokardinfarkt untersucht. 1 883 Patienten nach Myokardinfarkt wurden einbezogen. 14 Tage nach dem Ereignis wurden die Teilnehmer randomisiert einbezogen in eine Gruppe mit oraler Ximelagatran-Medikation (Dosierungen von 24 mg, 36 mg, 48 mg oder 60 mg zweimal täglich) oder in eine Placebo-Gruppe (die täglich 160 mg Acetylsalicylsäure erhielt). Alle Patienten - sowohl in der Ximelagatran-Gruppe als auch die Placebo-Gruppe - erhielten Acetylsalicylsäure 160 mg einmal täglich. Die Ergebnisse zeigten (Abb. 4), dass die orale Ximelagatran-Applikation signifikant das Risiko von Tod und Myokardinfarktrezidiv von 16,3 Prozent in der Placebo-Gruppe (mit Acetylsalicylsäure) auf 12,7 Prozent in der Ximelagatran-Gruppe senkte. Die verschiedenen Dosierungen in der Ximelagatran-Gruppe waren dabei ohne praktische Auswirkungen auf den positiven und günstigen Endeffekt der Substanz. Größere Blutungsereignisse waren statistisch nicht signifikant unterschiedlich in beiden Gruppen zu registrieren (1,8 Prozent gegenüber 0,9 Prozent). Zusammenfassend ergab diese im Jahr 2003 publizierte Studie, dass die kombinierte Applikation von Ximelagatran und Aspirin effektiver war als Aspirin allein in der Verhinderung signifikanter kardiovaskulärer Ereignisse im Zeitraum von sechs Monaten nach durchgemachtem Myokardinfarkt (Abb. 4 zeigt das kumulative Risiko von Tod, Myokardinfarkt und schwerer erneuter Myokardischämie in der Placebo-Gruppe einerseits, die nur Acetylsalicylsäure erhielt, im Vergleich zur Ximelagatran-Gruppe, wobei dort unterschiedliche Dosierungen zu keinen klinischen Unterschieden führten).

Abb. 3: Schlaganfallprophylaxe mit dem oralen direkten Thrombininhibitor Ximelagatran im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (SPORTIF III). Die Frequenz der Ereignisse pro Jahr betrug 2,3 Prozent mit Warfarin (gestrichelte obere Kurve) und 1,6 Prozent mit Ximelagatran® (durchgezogene untere Kurve), was einer relativen Risikominderung von 29 Prozent entspricht

3. In einer weiteren Doppelblindstudie (METHRO III-Studie, 2003) mit 2 788 Patienten, die einen Hüftgelenks- oder Kniegelenks-Ersatz erhielten, wurden in der entsprechenden Venenthrombosenprophylaxe Melagatran/Ximelagatran oder Enoxaparin miteinander verglichen. Untersucht wurde, ob ein postoperatives Regime mit Melagatran gefolgt von oralem Ximelagatran zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen geeignet sei (Eriksson et al, 2003). In einer doppelblinden Studie wurden 2 788 Patienten, die sich einer totalen Hüft- oder Kniegelenksersatzoperation unterzogen, randomisiert, um über einen Zeitraum von acht bis elf Tagen entweder drei mg Melagatran subcutan gefolgt von oralem Ximelagatran (zwei x täglich) oder dagegen im Vergleich 40 mg Enoxaparin (ein x täglich subcutan) beginnend am Vorabend der Operation zu erhalten. Die Behandlung mit Ximelagatran wurde dabei innerhalb der ersten beiden Tage begonnen. Der primäre Endpunkt waren venöse Thromboembolien (tiefe Beinvenenthrombosen, nachgewiesen durch Phlebographien, Lungenembolien oder Tod). Der wichtigste Sicherheitsendpunkt waren Blutungen. Venöse Thromboembolien wurden bei 355/1 146 Patienten in der Ximelagatran-Gruppe (= 31,0 Prozent) bzw. bei 306/1 122 Patienten in der Enoxaparin-Gruppe (= 27,3 Prozent) nachgewiesen. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Raten an schweren thromboem-bolischen Ereignissen (definiert als proximale tiefe Venenthrombose, fatale und nicht fatale Lungenembolien oder Tod) waren 5,7 Prozent bzw. 6,2 Prozent zugunsten von Melagatran/ Ximelagatran. Auch dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Rate an Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar, der Bedarf an homologen Bluttransfusionen war in der Ximelagatran-Gruppe geringer. Die Ergebnisse zeigen, dass das postoperative Regime mit Melagatran/Ximelagatran dem bisherigen Standardregime aus Enoxaparin gleichwertig ist, allerdings durch seine orale Applikationsform in fixer Dosierung Patient und Arzt mehr Komfort und Sicherheit bietet (Eriksson et al., 2003).

Abb. 4: Orales Ximelagatran in der Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt (ESTEEM-Studie). Placebogruppe (obere Kurve): Aspirin 160 mg täglich, Ximelagatran-Gruppe (untere Kurve) in unterschiedlicher Dosierung (vergl. Text) bei gleichzeitiger Gabe von 160 mg ASS täglich. Durch Ximelagatran Senkung des Risikos (Tod, erneuter Herzinfarkt, erneute Myokardischämie) von 16,3 Prozent in der Placebogruppe 12,7 Prozent in der Ximelagatran-Gruppe

Zusammenfassung
In der vorliegenden Übersicht konnte anhand dreier multizentrischer größerer internationaler Studien gezeigt werden, dass der oral wirksame Thrombininhibitor Ximelagatran bei nicht valvulärem Vorhofflimmern die Rate cerebraler Embolien senken kann im Vergleich zu einer Warfarin-Behandlung, dass nach Myokardinfarkt orales Ximelagatran zusammen mit Acetylsalicylsäure einen deutlich besseren Erfolg im Vergleich zu Acetylsalicylsäure allein im Hinblick auf die Rezidivprophylaxe ausübt, und dass nach Hüft- und Kniegelenks-Ersatz Melagatran/ Ximelagatran die venösen Thromboembolien postoperativ verhindert mit gleicher Effektivität wie eine mit Enoxaparin durchgeführte Thromboembolieprophylaxe. Vorteil des oralen Thrombininhibitors Ximelagatran ist im Vergleich zu Cumarinderivaten die fehlende Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung von Gerinnungskontrollen im Labor. Im Vergleich zu den Cumarinderivaten sind mit Ximelagatran vor allem offensichtlich seltener Probleme der Interaktionen mit anderen Medikamenten oder mit der Auswirkung besonderer Diätformen gegeben. Vor allem war in allen Studien die Rate an Blutungen signifikant geringer in der Ximelagatran-Gruppe im Vergleich zu den mit einem anderen Antikoagulanz behandelten Gruppen. In einem kleineren Prozentsatz (in bis zu sechs Prozent) waren unter Ximelagatran Erhöhungen der GPT (Alaninaminotransferase) zu beobachten, die allerdings vorübergehend sind und nach dem bisherigen Erkenntnisstand zu keinen gravierenden klinischen Folgen führen.

Prof. Dr. Hans Dietrich Bruhn, I Medizinische Klinik, UK S-H, Campus Kiel, Schittenhelmstr. 12, 24105 Kiel, Prof. Dr. Joachim Cremer, Klinik für Kardiovaskuläre Chirurgie, UK S-H, Campus Kiel, Arnold-Heller-Str. 7, 24105 Kiel, Prof. Dr. Martin Heller, Klinik für Diagnostische Radiologie, UK S-H, Campus Kiel, Arnold-Heller-Str. 9, 24105 Kiel, Prof. Dr. Jens Scholz, Klinik für Anästhesiologie, UK S-H, Campus Kiel, Schwanenweg 21, 24105 Kiel, Prof. Dr. Rüdiger Simon, Klinik für Kardiologie, I Medizinische Klinik, UK S-H, Campus Kiel, Schittenhelmstr. 12, 24105 Kiel