Update Pankreaskarzinom - Aktuelle Standards in Diagnostik und Therapie
Anja Zumschilde, Jürgen Belz

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch seine äußerst schlechte Prognose aus. Es stellt zur Zeit die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache in den westlichen Ländern dar. Das aggressive Tumorwachstum sowie die frühzeitige Metastasierung kombiniert mit meist später Diagnosestellung führt zu niedrigen 5-Jahres Überlebensraten (< fünf Prozent) 2, 4, 11, 12, 15, 16. Kurative Ansätze durch operative Resektionen sind aufgrund des fortgeschrittenen Tumorleidens zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur noch in 10 -25 Prozent durchführbar, in diesen Fällen lassen sich die 5-Jahres Überlebensraten jedoch auf 15 - 30 Prozent steigern 7, 8, 16. Neben der frühzeitigeren Diagnostik sind als zusätzliche Strategien zur Verbesserung der Prognose neue adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie- und Bestrahlungskonzepte nötig.

Neues zur Onkogenese
Durch molekularbiologische Untersuchungen konnten in den letzten Jahren neue Erkenntnisse bezüglich der Karzinogenese beim Pankreaskarzinom gewonnen werden. Ähnlich wie beim Kolonkarzinom entwickelt es sich schrittweise über eine Epithelhyperplasie, papilläre Hyperplasie ohne oder mit Zellatypien bis zu einem Carcinoma in situ, welches in ein invasives Karzinom übergeht. Ursachen dafür finden sich in verschiedenen Gendefekten mit Mutationen im Onkogen K-ras und in einigen Tumorsuppressorgenen 4. Darüber hinaus wurden Überexpressionen des „epidermal growth factor“ - (EGF-)Rezeptor-System gefunden. Diese Ergebnisse können zukünftig möglicherweise die Diagnostik erleichtern - insbesondere im Screening von Risikogruppen -, aber auch neue Therapieansätze bieten 15, 16. In klinischer Erprobung sind z. B. bereits Blockaden des EGF-Rezeptors durch monoklonale Antikörper 15.

Diagnostik
Vorrangiges Problem in der Behandlung des Pankreaskarzinoms ist immer noch die meist zu späte Diagnosestellung. Ziel der aktuell angewandten bildgebenden Verfahren ist es, Tumore < 2 cm verlässlich darzustellen, um die Überlebensraten wesentlich zu steigern 16.

Als erstes bildgebendes Untersuchungsverfahren bietet sich die transabdominelle Sonographie an, die in der Hand des geübten Untersuchers gute Ergebnisse erzielt. Überlegen in der Detektion kleinerer Tumore (< 2 - 3 cm) sowie metastasenverdächtiger Lymphknoten ist die Endosonographie. Darüber hinaus können endosonographisch gesteuert auch Feinnadelpunktionen zur histologischen Differenzierung durchgeführt werden. Es muss jedoch mit etwa 20 Prozent falsch negativer Biopsieergebnissen gerechnet werden. Das Verfahren ist daher eher speziellen Fragestellungen vorbehalten, da auch die Komplikationsmöglichkeiten nicht ganz unerheblich sind (Tumorzellaussaat, Blutungen, Infektionen, Pankreatitis). Die Endosonographie hat insgesamt jedoch in letzter Zeit erheblich an Bedeutung verloren und wird mehr und mehr durch die weiter im Text genannten Untersuchungstechniken ersetzt 4, 16.

Das zurzeit modernste und wichtigste Verfahren ist die Multislice-Spiral-CT (MSCT). Mithilfe multiplanarer Rekonstruktionen und dreidimensionaler Visualisierungen können auch kleinere Tumore diagnostiziert und regionäre LK-Stationen abgebildet werden. Darüber hinaus werden spezielle Fragestellungen bezüglich der Gefäßinfiltration durch Angiographie ähnliche Darstellungen beantwortet. Lebermetastasierungen sind in der Computertomographie mit hoher Sicherheit nachweisbar.

Konkurrierend zur neuesten CT-Generation steht die MRT. In der Detektion von Leberfiliae scheint dieses Verfahren Vorteile zu zeigen. Die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) kann außerdem im Rahmen der MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie) und der MR-Angiographie eine sinnvolle diagnostische Ergänzung sein. Bislang waren vor allem kleinere Tumoren noch die Domäne der MRT, hier ist jedoch eine Ablösung durch die MSCT zu erwarten 4, 16.

Die endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) schließlich bietet eine genaue Darstellung des Gallenwegs- und Pankreasgangsystems. Allerdings ist eine definitive Differenzierung zwischen entzündlichen und malignen Veränderungen am Gangsystem (Stenose, Abbruch) schwierig. Vorteilhaft ist die Möglichkeit der Intervention in gleicher Sitzung (z. B. Stenteinlage, Histologiegewinnung) 4, 16. Zukünftig dürfte die MRCP die rein diagnostische ERCP ersetzen, da bei gleichwertiger Qualität die Komplikationsraten geringer sind.

Operative Therapie und perioperative Maßnahmen
Die chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms ist weitgehend standardisiert. Eine Resektion wird in der Regel durchgeführt, wenn keine Fernmetastasierung vorliegt und keine ausgedehnte Gefäßinfiltration (Pfortader, A. und V. mesenterica sup., Truncus coeliacus, V. cava) besteht, wobei eine isolierte Infiltration der Pfortader keine Kontraindikation zur Resektion darstellt. Bei Pankreaskopftumoren wird die partielle Duodenopancreatektomie mit oder ohne Erhalt des Pylorus durchgeführt, bei Pankreaskorpus- und -kaudatumoren die Pankreaslinksresektion mit Splenektomie.
Die klassische Kausch-Whipple-Operation sieht eine vollständige Entfernung des Pankreaskopfes mit Duodenum, Gallenblase und dem distalen Choledochus vor. Im Weiteren werden die peripankreatischen Lymphknoten, die Lymphknoten im Bereich des Lig. hepatoduodenale, sowie den distalen 2/3 des Magens und dem rechtsseitigen Omentum majus entfernt. Die Rekonstruktion impliziert die Pankreatikojejunostomie mit biliodigestiver und gastrojejunaler Anastomose 8. Andere Autoren bevorzugen die Pancreaticogastrostomie zur Ableitung des Restpankreas mit der Möglichkeit der endoskopischen Anastomosenkontrolle 1, 13, 14.
Nach heutiger Datenlage stellt die pyloruserhaltene partielle Duodenopancreatektomie eine gute Alternative zum klassischen Whipple dar. Bei gleicher Radikalität ist eine verkürzte OP-Dauer und geringerer Blutverlust erreichbar. Trotz einer erhöhten Rate an postoperativen Magenentleerungsstörungen scheinen langfristig funktionelle Vorteile mit zügigerer Gewichtszunahme zu bestehen 7, 8.
Eine Ausweitung des Eingriffs durch partielle Resektion der Pfortader bei entsprechender Infiltration scheint bei fehlender Erhöhung der Mortalität gerechtfertigt. Zwar lässt sich bisher keine wirkliche Verbesserung der Prognose beweisen, prinzipiell aber lässt sich hiermit eine R0-Situation (Residualtumorklassifikation) erreichen. Eine erweiterte Lymphknotendissektion scheint dagegen keinen Überlebensvorteil zu bieten 8.
Die gefürchtetste postoperative Komplikation ist eine Insuffizienz der Pancreatico-Jejunostomie bzw. Pancreatico-Gastrostomie. Möglicherweise kann durch die perioperative Gabe von Somatostatin und seines synthetischen Analogon Octreotid mit Hemmung der exokrinen Pankreassekretion (3 x 100 - 150 Mikrogramm sc./d für fünf - sieben Tage) dieses Problem verringert werden 3. Standard ist die perioperative Antibiotikaprophylaxe mit einem Cephalosporin der zweiten oder dritten Generation in Kombination mit Metronidazol.

Adjuvante und neoadjuvante Therapieformen
Trotz zunehmender Resektionsraten mit verminderter postoperativer Morbidität und Mortalität haben sich die Überlebensraten beim Pankreaskarzinom in den letzten Jahren nicht entscheidend verbessert. Laufende Studien überprüfen die Effektivität multimodaler Therapiekonzepte:
Die ESPAC-I-Studie (European Study Group for Pancreatic Cancer) z. B. konnte bei etwa 600 Patienten erstmals einen Überlebensvorteil durch systemische adjuvante Chemotherapie mittels 5-FU (Fluorouracil) und Folinsäure bei Patienten mit vorausgegangener R0- oder R1- Resektion des Pankreaskarzinoms, zumindest im Vergleich mit der kombinierten Radiochemotherapie in adjuvanter Indikationsstellung, nachweisen11.. Die im Rahmen der ESPAC-III-Studie angewandte Therapie mit Gemcitabine wird dieses Regime möglicherweise ablösen. Die Bestrahlung erzielt zwar eine gute lokale Tumorkontrolle, der Einfluss auf das Gesamtüberleben ist aber durch Entwicklung von Metastasen außerhalb des Bestrahlungsfeldes limitiert 7, 11, 12.

Ein Beweis für Vorteile eines neoadjuvanten Therapieregimes konnte bislang nicht erbracht werden. Zwar besteht Unabhängigkeit von postoperativen Komplikationen und ist ein Downstaging zur Operabilität möglich, jedoch zeigen aktuelle Studien keine sichere Prognoseverbesserung 2, 5, 7, 11. Die regionale Chemotherapie der Leber als Hauptmetastasierungsort, die intraoperative Strahlentherapie (IORT) sowie die (teure) Behandlung mit Interleukinen und Interferon werden in weiteren Studien auf Wirksamkeit überprüft 12. Bei unsicherer Datenlage können für diese Therapien zurzeit noch keine Empfehlungen gegeben werden.

Zur Palliation bietet sich eine systemische Therapie mit Gemcitabine an, die eine Erhöhung der Lebensqualität durch Kontrolle der Symptome (Schmerzreduzierung, Verbesserung Allgemeinzustand, verbesserte Körpergewichtszunahme) erreichen kann 17. Als weitere palliative Maßnahme bei Patienten mit obstruktiver Cholestase bei inoperablem Pankreaskarzinom und einer Lebenserwartung von unter einem halben Jahr ist die endoskopische Stenteinlage in den DHC indiziert. Bei einer Lebenserwartung von über einem halben Jahr sollte die biliodigestive Anastomose in Kombination mit einer retrocolischen Gastroenterostomie (GE) bevorzugt werden.

Zusammenfassend ist die Therapie des Pankreaskarcinoms sowohl in palliativer wie in kurativer Intention komplex. Durch die Vorgabe von Mindestmengen wird die Behandlung zukünftig auf entsprechend onkologisch erfahrene Zentren konzentriert werden.

Literatur bei den Verfassern

Dr. Jürgen Belz, Dr. Anja Zumschilde, Kreiskrankenhaus Husum, Erichsenweg 16, 25813 Husum