Ein Fallbericht
Malaria tropica aus Zentralafrika
Therapieversagen von Atovaquon/Progunanil

Die Ausbreitung der Malariagebiete, die Häufigkeit importierter Malaria sowie der potenziell tödliche Verlauf einer Malaria tropica verdeutlichen die Notwendigkeit einer wirksamen Prophylaxe. Die Kombination von Atovaquon/ Proguanil (Malarone®) wird seit der Markteinführung in zahlreichen Ländern Europas gern zur Prophylaxe bei Reisen in Gebiete mit multiresistenter Malaria tropica eingesetzt. Die gute Wirksamkeit dieser Kombination und das günstige Nebenwirkungsprofil sind durch viele Studien belegt. Ebenso hat sich diese Wirkstoffkombination bei der Therapie der unkomplizierten Malaria bewährt. Im Simpid-Netzwerk wurde Anfang September über den Fall eines Atovaquon/Proguanil-Therapieversagens bei einer aus Zentralafrika importierten Malaria tropica berichtet, dadurch werden bisherige Beobachtungen im Zusammenhang mit Reisen nach West- bzw. Ostafrika ergänzt.

Fallbericht:
Eine 38-jährige, seit 12 Jahren in Deutschland lebende, Kongolesin kehrte nach 4-wöchigem Aufenthalt in Kinshasa mit Fieber, Schüttelfrost und starken Kopfschmerzen zurück. Für sie war es der erste Aufenthalt in Afrika seit der Immigration, als Malaria-Prophylaxe hatte sie Resochin unregelmäßig eingenommen. Wegen der geschilderten Beschwerden stellte sie sich sofort nach der Rückkehr in der Notfall-Aufnahme eines Krankenhauses bei Köln vor. Dort wurde sie wegen der Kopfschmerzen zum Ausschluss einer Subarachnoidalblutung stationär in die neurologische Abteilung aufgenommen. Ein angefertigtes CT des Schädels war unauffällig, eine Lumbalpunktion lehnte die Patientin ab. Laborchemisch waren eine Thrombozytopenie und eine Anämie nachweisbar. Nach drei Tagen bestand die Patienten auf eine Entlassung gegen ärztlichen Rat, ohne dass die Ursache für die Beschwerden und Laborbefunde ausgemacht worden war.
Drei Tage nach der Entlassung stellte sich die Patientin am Tropeninstitut in Berlin vor. Sie berichtete über weiterhin bestehende Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Fieber hatte sie zum Zeitpunkt der Vorstellung nach der Einnahme von Paracetamol nicht. Im angefertigten Blutausstrich konnten Ringformen von Plasmodium falciparum (Parasitendichte 1 ‰) nachgewiesen werden, ein Malaria-Schnelltest (MalaQuick®) war ebenfalls positiv. Die Patientin wurde daraufhin am Virchow-Klinikum mit einem Standard-Schema der Kombination Atovaquon/Proguanil (Malarone®) über drei Tage behandelt. Diese Therapie wurde gut vertragen, Erbrechen und Durchfall traten nicht auf, der Zustand der Patientin besserte sich. Insbesondere die Kopfschmerzen ließen an Intensität nach. Am 3. Tag der Therapie konnten keine Malaria-Erreger mehr im Blut nachgewiesen werden.
Die beschwerdefreie Patientin stellte sich am Tag 18 nochmals zu einer Kontroll-Untersuchung im Tropeninstitut vor. Im dicken Tropfen konnten erneut asexuelle Formen (Ringformen) von Plasmodium falciparum nachgewiesen werden, auch der Malaria-Schnelltest war wieder positiv. Auf ausdrücklichen Wunsch der Patientin und gegen ärztlichen Rat wurde die Therapie ambulant durchgeführt. Diesmal wurde Artemether/Lumefantrin (Riamet®) rezeptiert. Malaria-Erreger waren bei anschließenden Kontroll-Untersuchungen nicht mehr nachweisbar.
Sowohl vor als auch nach Malrone-Behandlung wurden die Malaria-Erreger durch PCR- und Enzymrestriktionsmethoden auf eine Mutation (Codon 268) im Cytochrom-b-Gen untersucht. Diese Mutation ist die bislang einzige in vivo beschriebene, die klinisch mit Atovaquon/Proguanil-Therapieversagern assoziiert ist. In beiden Proben konnte diese Mutation jedoch nicht nachgewiesen werden, bei beiden Isolaten handelte es sich um Wildtypen. Das Ergebnis der Seqenzierung des Cytochrom-b-Gens beider Proben steht noch aus.

Diskussion:
Die Prophylaxe und Therapie der Malaria wird durch die Selektion resistenter Erreger erschwert. In Gebieten mit multiresistenter Malaria tropica hat sich daher in den letzten Jahren die Verabreichung einer fixen Kombination von Atovaquon/Proguanil (bis 28 Tage) bewährt. Doch schon früh nach der Einführung des Medikaments gab es Vermutungen, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa einem auf 500 behandelte Patienten eine totale Atovaquon/Proguanil-resistente Mutation selektiert werden könne (White NJ: Drug Resist Updat 1998; I: 3-9). Daher empfahlen Experten, im Hinblick auf die Möglichkeit einer raschen Verbreitung derartiger Plasmodienstämme, ein so gut wirksames Medikament wie Atovaquon/Proguanil als Reservemittel zurückzuhalten (Nosten F: Lancet 2000; 356: 1864-1865) bzw. eine Therapie durch die Kombination mit schnellwirkenden Artemisinin-Derivaten (van Vugt M et al: CID 2002; 35:1498-504) anzustreben. Nichtimmune Reisende, die eine Malaria-Infektion in nichtendemische Gebiete importieren, sind ein sensitiver Indikator, um die Verbreitung von Malariaresistenzen in einem frühen Stadium zu erkennen. So wurde im Jahr 2002 bei einem Reisenden erstmals ein klinisches Atovaquin/Proguanil-Therapieversagen bei einer westafrikanischen Malaria tropica publiziert, die meist einer einfachen Mutation im Cytochrom-b-Gen des Malaria-Parasiten, dem Angriffspunkt von Atovaquon, assoziiert war (Fivelman QL et al: Malar J 2002, I: I). Drei weitere Berichte folgten. Ein Jahr später folgte auch der erste Bericht eines Therapieversagens bei einem nichtimmunen Reisenden aus Ostafrika, der ebenfalls mit einer Mutation im Codon 268 assoziiert war (Schwartz E et al: CID 2003; 37: 450-451).
Wenn man davon ausgeht, dass bei einem normalen Einnahmeschema und guter Verträglichkeit ein ausreichender Medikamenten-Spiegel erreicht worden ist, so wäre der hier beschriebene der erste dokumentierte Fall aus Zentralafrika. Dies würde das Vorkommen von Atovaquon/Proguanil-resistenten Stämmen in mehreren Regionen Afrikas belegen. Bisher steht jedoch die Frage offen, ob eine andere Mutation als die im Codon 268 des Cytochrom-b-Genes für diese klinische Resistenz verantwortlich gemacht werden kann.

Schlussfolgerungen:
Angesichts der hohen Zahl bisher eingesetzter Dosen dieser Wirkstoffkombination ist das Risiko eines Therapie- oder Prophylaxeversagens gegenwärtig als sehr gering einzustufen. Daher hat dieser wie auch die anderen bereits publizierten Fälle keine direkte Konsequenz für die Strategie der Malaria-Behandlung und -Prophylaxe. Atovaquon/Proguanil wird daher in Deutschland derzeit neben Mefloquin und Doxycyclin zu Recht weiterhin für die Chemoprophylaxe der Malaria tropica empfohlen (s. a. Homepage der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit www.dtg.mwn.de). Nach den bisherigen Erfahrungen liegt die prophylaktische Wirksamkeit zwischen 95 und 100 %. Ähnliche Werte gelten für die Therapie. Hier ist zu beachten, dass das Mittel aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaft als slow acting einzustufen ist. Bis zur völligen Parasiten-Clearance können durchaus einige Tage vergehen, ohne dass es sich um ein Resistenzphänomen handelt. Atovaquon/Proguanil ist daher nur für die Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica geeignet und zugelassen. Kontrollen nach durchgeführter Therapie sollten - wie auch bei anderen Malariamitteln - engmaschig durchgeführt werden.

Epid. Bulletin, Robert Koch-Institut Nr. 40/2003

Für diesen Fallbericht danken wir Dr. Ole Wichmann (E-Mail ole.wichmann@charite.de), Institut für Tropenmedizin, Berlin. - Dr. K.-J. Volkmer, Buchholz/ Nordheide, gilt Dank für fachlichen Rat.