Konsensus
Postulate zum Umgang mit Pharmaka kritischer Dosierung: ein Konsensus
Karl-Uwe Petersen, Dietmar Abendroth, Pasquale Calabrese, Peter Oberender

Abb. 1: Definition des Begriffs „Geringe therapeutische Breite”

Kritische Dosierung
Bei Auswahl und Wechsel zwischen wirkstoffgleichen Medikamenten müssen Sicherheit und Wohlergehen des Patienten im Vordergrund stehen. Diese Kriterien haben Vorrang vor einer vordergründigen Kostenminimierung: wird ein Austausch von unzureichenden Kriterien geleitet, so kann sich das Ziel der Kostenoptimierung ins Gegenteil verkehren.
Besonderes Augenmerk muss den Pharmaka kritischer Dosierung gelten. Diese sind charakterisiert durch:

• geringe therapeutische Breite
• steile Dosis-Wirkungs-Beziehung für Wirksamkeit bzw. Toxizität
• Notwendigkeit individueller Dosierung, z. B. auf Basis des Körpergewichts
• Notwendigkeit der Plasmaspiegelüberwachung
• ernste klinische Folgen einer zu hohen (Toxizität) oder zu niedrigen Dosierung (fehlende Wirksamkeit)

Beispiele für Wirkstoffe kritischer Dosierung: Carbamazepin, Amiodaron, Theophyllin, Vitamin-K-Antagonisten, Tacrolium, Ciclosporin.
Besonders bei Pharmaka kritischer Dosierung ist eine Aut-idem-Regelung problematisch. Sie ist nur bei Zugrundelegung besonderer Kriterien vor und nach erfolgter Zulassung akzeptabel. (Abb. 1)

Natürlich sind Generika, bei denen die Kosten für die medizinische Entwicklung, teure Studien und eine umfassende medizinische Information entfallen, billiger als ein Original - sie müssen jedoch auch eine qualitativ hochwertige medizinische Behandlung gewährleisten. Damit ein Nachahmer-Präparat die Zulassung erhält, muss deshalb neben dem Nachweis der Unbedenklichkeit des Medikamentes die Bioäquivalenz zum Original dokumentiert werden. (Abb. 2)

Abb. 2: Definition Bioverfügbarkeit (Grafik nach K.-U. Petersen)

Abb. 3: Derzeit für die Zulassung geforderte Vertrauensgrenze

Einengung des Bereichs der tolerierten Abweichung von AUC und Cmax (z. B. 90 % Vertrauensgrenze zwischen 0,9 und 1,1)
Eine solche Einengung würde auch auf einfache Weise dem Umstand Rechnung tragen, dass zwischen individueller und durchschnittlicher (Gruppen-)Bioverfügbarkeit relevante Unterschiede liegen können.

Erläuterung:
Präparate werden derzeit für austauschbar erklärt, wenn in pharmakokinetischen Untersuchungen die 90 % Vertrauensgrenze für den Quotienten der beiden AUC-Werte (AUC: Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve) und Cmax-Werte (Cmax: = maximale Plasmakonzentration) jeweils zwischen 0,8 und 1,25 liegen. Diese Grenzen sind arbiträr. Von den bereits heute gegebenen Möglichkeiten, die Bereiche enger oder auch weiter abzustecken, wird praktisch kein Gebrauch gemacht. (Abb. 3)
Solange eine wissenschaftliche Begründung dieser Werte fehlt, verlangen Sicherheitserwägungen, wenigstens für Pharmaka kritischer Dosierung eine engere Grenze zu ziehen, ebenso wie für weniger kritische Pharmaka weitere Toleranzgrenzen akzeptabel sein können.
Engere Bereiche würden auch dem Missstand begegnen, dass die gegenwärtige Regelung einen (Aut-idem-)Wechsel zwischen zwei Generika nicht abdeckt: Diese sind jeweils nicht gegeneinander, sondern nur gegen die Original-Referenz getestet und können daher wesentlich stärker voneinander abweichen. (Abb. 4)

Nachweis der Bioäquivalenz unter indikations- und substanzspezifisch definierten klinischen Bedingungen
Beispiele: unterschiedliche Dosen, ggf. im steady state nach Mehrfachgabe, Einnahme vor bzw. nach den Mahlzeiten und in Gegenwart andere Pharmaka, nach Möglichkeit unter Einschluss klinisch relevanter Endpunkte.

Erläuterung:
Die Praxis, Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an jungen, gesunden, in der Regel männlichen Freiwilligen durchzuführen, kann Bioäquivalenz in der klinischen Situation - zumeist prolongierte Verabreichung an ältere, polymorbide und -medizierte männliche oder weibliche Patienten, vor oder nach den Mahlzeiten - nicht garantieren. Dies wird durch veröffentlichte Studien und Fallbeispiele belegt1. Anstelle standardisierter, für alle Pharmaka gleicher Prüfanforderungen werden individuell definierte Prüfverfahren benötigt, die je nach Sachlage auch klinisch relevante Messgrößen erfassen sollen. (Abb. 5)

Da bereits kleinste Schwankungen in der Wirkstoffaufnahme bei schwerwiegenden Erkrankungen, wie beispielsweise nach einer Transplantation, gravierende gesundheitliche Belastungen zur Folge haben können, ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutspiegels unerlässlich. Eine Umstellung auf ein anderes Präparat darf deshalb nur durch den behandelnden Arzt und unter Überwachung des Patienten erfolgen.

Abb. 4: Beispiel für die erlaubte Bandbreite

Obligate Kontrolle der Plasmakonzentration bei Wechsel zwischen wirkstoffgleichen Präparaten
Dies können In-vivo- wie auch validierte In-vitro-Untersuchungen sein.

Erläuterung:
Bei einer dokumentierten Bioverfügbarkeit von z. B. 80 % des Originals ist bei Pharmaka kritischer Dosierung mit einem Anpassungsbedarf bei der Dosierung zu rechnen. Daher sind Kontrollen der Plasmaspiegel in einem definierten Zeitraum erforderlich. Nach amtlicher Argumentation liegt ein Regelungsbedarf nicht vor, da bei Pharmaka kritischer Dosierung derartige Kontrollen ohnehin erfolgen. Bei einer Aut-idem-Regelung ist ebendies nicht zu erwarten, da die Substitution durch den Apotheker und nicht durch den Therapeuten erfolgt und bei gut eingestellten Patienten Kontrollen in größeren Zeitabständen angesetzt werden. Daher sind stringente Vorschriften zwingend erforderlich. (Abb. 6)

Abb. 5: Dokumentierte pharmakokinetische Auswirkungen eines Präparatewechsels im Fall von Carbamazepin. Bei den zuvor stabilisierten Patienten kam es zu neuerlichen epileptischen Anfällen. (Cmax = maximale Plasmakonzentration)

Präparatspezifische Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit durch Meldesystem und amtliche Nachuntersuchungen

Erläuterung:
Nach erfolgter Zulassung wird die Qualitäts-konstanz nicht aktiv überwacht. Das Bewusstsein der Beteiligten muss für den Umstand geschärft werden, dass mangelnde Wirksamkeit oder schlechte Verträglichkeit nicht nur auf den Wirkstoff, sondern auch auf Herstellungsbesonderheiten zurückgehen können. Dem muss die Organisation des Meldewesens Rechnung tragen. Amtlicherseits muss durch die Möglichkeit von Stichproben Druck in Richtung einer konstanten Produktqualität ausgeübt werden.

Nebenwirkungsmeldungen primär nach Handelspräparaten, nicht nach Wirkstoffen

Erläuterung:
Wirksamkeit, Interaktionen und Nebenwirkungen können auch von Besonderheiten der einzelnen Handelspräparate abhängen. Demgemäß ist eine Auswertung entsprechender Meldungen primär nach dem betroffenen Handelspräparat und nicht nur nach dem Wirkstoff erforderlich.

Abb. 6: Abweichung zwischen Original und Generikum machen Kontrollen erforderlich

Information und Einverständnis des Arztes bei Angabe eines Aut-idem-Präparats

Erläuterung:
Der Arzt muss sich ein Bild von Wirkeigenschaften und Sicherheit seines therapeutischen Arsenals machen können. Werden im Rahmen einer Aut-idem-Regelung wechselnde Präparate angegeben, so muss er zumindest informiert werden. Bei Pharmaka kritischer Dosierung wiegt seine Verantwortung besonders schwer; in diesem Fall darf eine Aut-idem-Substitution nur mit Zustimmung des Arztes erfolgen. So ist bereits heute laut Transplantationsgesetz* in der Transplantationsmedizin unbedingt das Einverständnis des transplantierenden Arztes einzuholen. (Abb. 7)

* § 10 Abschn. 2.6 und § 22 Abschn. 2; weiterhin amtliche Begründung A des TPG: z. B. § 10 Zusatz 2 Nr. 3 sowie Länderausführungsbestimmungen Kommentare von U. Schroth und T. Gutmann

Abb. 7: Unterschiedliche Überlebensraten von Nierentransplantaten bei Einsatz von Original und Generikum

Bereitstellung von Informationen darüber, in welchem Maße einzelne Generika das Kriterium der vergleichbaren Bioverfügbarkeit erfüllen

Erläuterung:
Es ist eine bloße Annahme, dass sich Präparate nicht in Wirksamkeit und Verträglichkeit unterscheiden, sobald sie in einem gemeinsamen Bereich tolerierter Abweichung liegen. Die Beteiligten - Arzt und Apotheker - sollen durch Bereitstellung geeigneter Information in die Lage versetzt werden, aus wirkstoffgleichen Präparaten die auszuwählen, die die geringste Abweichung vom Original aufweisen.

Prof. Dr. Karl-Uwe Petersen, Rheinisch-Westfälische TH Aachen, Prof. Dr. Dietmar Abendroth, Universitätsklinikum Ulm, Dr. Pasquale Calabrese, Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum, Prof. Dr. rer. pol. Peter Oberender, Universität Bayreuth

Die Broschüre „Konsensus zum sichern Umgang mit Critical-Dose-Medikamenten” kann bei der
MedCon publishing GmbH, Codesberger Allee 154, 53175 Bonn, Tel. 0228/ 308210, angefordert werden.