Aktuelle interventionelle Therapieoptionen bei irresektablen Lebermetastasen
Matthias Birth (1), Philipp Hildebrand (1), Thorsten Leibecke (2), Elisabeth Oevermann (1),
Stefan Peters (3), Hans-Peter Bruch (2)

Die chirurgische Resektion stellt gegenwärtig uneingeschränkt den Gold-Standard für die Therapie von Lebermetastasen dar und bietet bei Erreichen einer R0-Situation eine potenzielle Heilungschance. Das Verständnis der funktionellen Leberanatomie sowie entscheidende Verbesserungen der operativen Taktik und Technik aber auch des perioperativen Managements haben mittlerweile die Leberresektion zu einem sicheren Eingriff mit einer Letalität von < 3 % werden lassen. Nur maximal 20 - 25 % aller Metastasenträger kommen jedoch für eine Resektion in Betracht (1,2-6). Gründe für die Inoperabilität liegen einerseits in der Ausdehnung, Lage bzw. lokalen Verteilung der Metastasen, anderseits limitieren präoperative Leberinsuffizienz und schwere Begleiterkrankungen ausgedehntere operative Eingriffe. Zudem beträgt die Rate an intrahepatischen Rezidiven nach potenziell kurativer R0-Resektion über 50 %, von denen nur 10 - 20 % erneut reseziert werden können (4-6). Entsprechend haben lokale Verfahren, die eine effektive Tumordestruktion ermöglichen, z. T. auch percutan und in Lokalanästhesie bzw. laparoskopisch einsetzbar sind und damit nur eine geringe Patientenbelastung aufweisen, erhebliches Interesse gefunden. Zahlreiche Methoden haben mittlerweile das tierexperimentelle Stadium verlassen und werden klinisch evaluiert, die vorliegenden Daten sind oftmals jedoch noch spärlich. Aufgrund der Ergebnisse, des übersichtlichen Handlings, unterschiedlicher Applikationsmodi und der damit verbundenen individuell optimalen Einsetzbarkeit sowie der Kostenvorteile bei scheinbar vergleichbarer Effektivität zu anderen interstitiellen Verfahren wird die Radiofrequente Thermoablation (RFA) von vielen Anwendern bevorzugt. Bis zur sicheren Bewertung ihres onkologischen Stellenwertes sollten alle Verfahren jedoch auf palliative Situationen beschränkt bleiben, d. h. auf die Behandlung von Patienten, die einer chirurgischen Resektion nicht mehr zugänglich sind. Prospektive Studien müssen in der Zukunft den genauen Stellenwert der RFA auch im Vergleich mit anderen Verfahren in der Behandlung von Lebermetastasen evaluieren.
Bleiben nicht resektable Lebermetastasen unbehandelt beträgt die mediane Überlebenszeit wenige Monate, nur einzelne Patienten überleben unbehandelt zwei Jahre (1). Eine systemische oder lokal eingesetzte palliative Chemotherapie konnte die Überlebenszeit in der Vergangenheit nur bei einzelnen Tumorentitäten und dabei nur begrenzt verbessern (7,8).

Auf der Suche nach alternativen Therapien sind eine Reihe von Verfahren entwickelt worden, die über unterschiedliche Wirkprinzipien eine Devitalisierung der Metastasen zum Ziel haben. Im Vordergrund stehen dabei die Erzielung einer Tumorzellnekrose bzw. -apoptose sowie die Unterbrechung der Tumorvaskularisation durch ein lokales Vorgehen. Als dafür vorteilhaft erweisen sich die gute Zugänglichkeit und ausgeprägte Reservekapazität der Leber, die auch wiederholte Anwendungen ermöglichen. Unterteilt man die Verfahren nach dem bestimmenden zytotoxischen Wirkprinzip, lassen sich thermische, mechanisch-chemische und radiogene Therapieformen abgrenzen, wobei in vielen Fällen deren kombinierte Wirkungen ausgenutzt werden (Tab. 1).
Sowohl Wärme als auch Kälte ist bei entsprechenden Temperaturen in der Lage, Gewebe irreversible zu zerstören. Die hyperthermen ablativen Verfahren unterscheiden sich im Wesentlichen nur durch die Technik mit denen die Wärme erzeugt wird. Legt man die Häufigkeit aktueller Schrifttumsbeiträge und eine eigene deutschlandweite Umfrage zugrunde, ist die Radiofrequente Thermoablation gegenwärtig das am weitesten verbreitete Verfahren.

Abb. 1: Prinzip der RFA (biopolares System): über die aktive Spitze eines Nadelapplikators wird Radiofrequenzenergie in den Tumor eingebracht, der durch das Anlegen von großflächigen Neutralelektroden Bestandteil des elektrischen Stromkreises wird. Durch die Dichte der hochfrequenten Ströme in der direkten Nähe des Applikators resultiert eine Widerstandserwärmung.

Zur Wärmeerzeugung wird Hochfrequenzenergie (zumeist 350 - 480 kHz) über die nicht-isolierte Spitze eines Nadelapplikators (Elektrode) in den Tumor eingebracht. In der Regel werden monopolare Systeme verwandt, bei denen durch Anlegen von großflächigen Neutralelektroden das Gewebe Bestandteil des elektrischen Stromkreises wird (Abb. 1). In der Umgebung des Applikators verdichten sich die hochfrequenten Ströme, führen zu Schwingung der „Gewebs-Ionen“ und damit zu einer Widerstandserwärmung. Bei Temperaturen über 60° C denaturieren intrazelluläre Proteine, Zellmembranen werden durch Schmelzprozesse zerstört. Es kommt zur direkten Zellschädigung und Koagulationsnekrose (9). Durch Zerstörung bzw. Thrombosierung kleinerer Gefäße wird darüber hinaus insbesondere im Randbereich eine Devitalisierung durch Ischämie erzielt.
Je nach Elektrodendesign (Anzahl und Länge der Einzelelektroden, zusätzliche Gewebeperfusion, aktive Elektrodenlänge, Mono- oder Clusterelektroden) lassen sich mit einmaliger Plazierung Koagulationsnekrosen von max. 5 - 7 cm Größe erzielen (Abb. 2). Bei Erzielung kleinerer Destruktionsareale sind durch wiederholte Anwendungen nach Wechsel der Applikatorlage auch größere Läsionen behandelbar, wobei jedoch eine exakte Punktionsplanung notwendig ist, um die Metastase komplett abzudecken. Einschränkungen erfährt das Ablationsergebnis durch die Nähe zu großen Gefäßen, da der blutstrombedingte Kühleffekt zu einem Überleben von Tumorzellen direkt an der Gefäßwand führen kann. In diesen Fällen ist eine passagere Gefäßokklusion während des Ablationsvorganges sinnvoll. Bei unmittelbarer Nähe zu thermosensiblen Strukturen, wie den zentralen Gallenwegen, anliegenden Darmstrukturen oder der retrohepatischen Vena cava ist Zurückhaltung geboten.
Speziell für die thermoablativen Verfahren aber grundsätzlich allgemein ist die Wahl des Applikationsmodus (percutan, offen chirurgisch oder laparoskopisch) für den Therapieerfolg und die Komplikationsrate von entscheidender Bedeutung. Hier bietet die RFA den Vorteil eines individuell angepassten Vorgehens. Insbesondere Lage und Anzahl der Metastasen aber auch deren bildgebende Darstellbarkeit und das Guiding der Elektroden-Applikation (Sonographie, CT oder MRT), das einzusetzende Anästhesieverfahren (Lokalanästhesie, Analgosedierung oder Allgemeinanästhesie) sowie zusätzliche Eingriffe (Kombination von Resektion und Ablation) aber auch persönliche Erfahrung des Therapeuten und Patientenwunsch bestimmen das Vorgehen.

Abb. 2: Unterschiedliches Design von Multiapplikatoren: a. fächerförmig (Fa. RITA), b. schirmförmig (Le Veen-Nadel, Radionics), c. Mono- und Cluster-Elektroden der Fa. Radionics

Der percutane Einsatz bietet in der Palliativsituation die geringste Patientenbelastung und kann sonographiegestützt (Abb. 3) bzw. bei unzureichender sonographischer Abgrenzbarkeit oder der Sonographie nicht zugänglicher Lokalisation der Metastase(n) unter CT-Kontrolle erfolgen. Offen-chirurgisch sollte immer dann vorgegangen werden, wenn die Thermoablation additiv zu anderen operativen, insbesondere resezierenden Eingriffen erfolgt, sowie bei ungünstiger Tumorlokalisation mit direktem Kontakt zu Nachbarorganen. Auch das Vorliegen großer Metastasen (> 4 cm) impliziert im eigenen Vorgehen eine offene Ablation, da der effektive Inflow-stop mittels Occlusion des Ligamentum hepatoduodenale signifikant größere Ablationsareale erzielen lässt (Abb. 4). Eine Kombination von minimaler Invasivität und den methodischen Vorteilen bei Laparotomie verspricht der laparoskopische Zugangsweg (Abb. 5).
Perioperative single-shot Antibiotikaprophylaxe sowie forcierte Diurese (> 150 ml Urin/h) für 24 Stunden sind in der eigenen Klinik obligat.
Zur Vermeidung von Nachblutungen und Punktionskanal-Metastasen führen wir während der Nadelentfernung eine Koagulation des Punktionskanals durch. Neben der prozedurbegleitenden Sonographie zur „online-Ablationskontrolle“ erfolgt zur Dokumentation der erreichten Koagulationsnekrose ein Gadolinium unterstütztes MRT 8 - 10 Tage postablationem.
In der Klinik für Chirurgie sowie dem Institut für Radiologie des Universitätsklinikums Lübeck wurden zwischen Februar 2000 und Dezember 2002 54 Patienten mit insgesamt 260 Lebermetastasen einer RFA zugeführt. Alle Patienten mit hepatisch metastasierten Tumorleiden waren aus operationstechnischen oder allgemeinen Gründen nicht resektabel. In den überwiegenden Fällen (n = 30) handelte es sich beim Primärtumor um ein Kolonkarzinom, vereinzelt um ein Mamma-, Magen- und ein Bronchialkarzinom bzw. um maligne Weichteiltumoren sowie ein Melanom. Acht Patienten wurden im Verlaufe ihrer Tumorerkrankung wiederholt abladiert. Unter Berücksichtigung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes von mind. 5 - 10 mm wurden aufgrund der erheblichen Metastasengröße trotz maximaler Applikatorgröße zwischen 1 und 6 Ablationszyklen pro Metastase (Mittel: 2,69) benötigt. Die Elektroden wurden in 27 Fällen perkutan (15 sonographiegesteuert, 8 CT-gesteuert), in 23 Fällen intraoperativ offen und in 4 Fällen laparoskopisch appliziert. Weder intraablationem noch postablationem beobachteten wir therapierelevante, verfahrensabhängige Komplikationen.
Der mittlere Krankenhausaufenthalt betrug unabhängig vom Applikationsmodus 9,4 Tage, bei Patienten mit transkutaner Applikation 5,8 Tage. Dabei ist zu berücksichtigen, dass gegenwärtig nur über den Tagessatz und eine entsprechende Liegezeit eine kostendeckende Behandlung möglich ist.

Abb. 3: Transcutane Applikation der Elektrode unter permanenter sonographischer Führung und Verwendung einer mechanischen Punktionshilfe

Alle Patienten befinden sich in einem Nachsorgeprogramm mit drei monatlichen Abständen, in denen unter anderem MRT-Verlaufsuntersuchungen erfolgen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit beträgt 21,3 Monate (1 - 32 Monate). Drei Patienten boten nach kompletter Ablation ein lokales Tumorrezidiv. Die aktuellen 1- und 2-Jahresüberlebensrate der Patienten ohne zusätzlichen extrahepatischen Tumor zum Zeitpunkt der Ablation betragen ermutigende 93 % bzw. 64 %.
Dies deckt sich mit aktuellen Schrifttumsangaben. So berichten Solbiati und Siperstein in ihren Patientenkollektiven mit colorektalen Lebermetastasen über 1-, 2- und 3-Jahresüberlebensraten von 93 %, 69 % und 46 % bzw. 95 %, 79 % und 60 % (10,11). Daten aus prospektiv-randomisierten Studien, die den Wert des Verfahrens belegen stehen bis dato jedoch noch aus. Auch deshalb ist die palliative Chemotherapie weiterhin therapeutischer Standard und die RFA gegenwärtig als additives nicht jedoch konkurrierendes Verfahren anzusehen.

Abb. 4: Kombination aus Resektion (Segment I) und RFA (multiple Segmente), a. einzelner CT-Schnitt mit präoperativer Darstellung der Metastasen im Segment I und IV der Leber, eine RFA der Segment I-Metastase mit Sicherheitssaum ist nicht möglich, b. postoperativ komplette Ablation im Segment IV sowie die Residuen nach Segment I-Resektion

Auch die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) basiert auf der Methodik der Hyperthermie, nutzt dabei aber Absorbtions- sowie ebenfalls Wärmekonvektionsvorgänge im Gewebe. Verwendung finden v. a. Laser des nahen Infrarot-Bereiches aufgrund der vergleichsweise hohen Eindringtiefe der Photonen und deren problemloser Strahlungsübertragung mittels Lichtleiter (12). Die Frankfurter Arbeitsgruppe um Vogl überblickt das größte Patientengut mit dieser Therapieform und dokumentierte bei 364 Patienten mit Metastasen colorektaler Primärtumoren eine mediane Überlebenszeit von 42,7 Monaten. Erstaunlich sind vor allem die exzellenten Tumorkontrollraten von über 98 %, die sicher auf die ausgewählte Indikationsstellung und individuelle Erfahrung zurückzuführen ist (12). Bestätigungen dieser Ergebnisse durch andere Gruppen stehen jedoch noch aus. Nachteilig ist die aufwendigere und damit deutlich kostenintensivere Technik.
Weitere hypertherme Ablationsverfahren sind die Mikrowellenablation und die Ablation mittels fokussiertem Ultraschall, die durch technische Weiterentwicklungen zunehmend das experimentelle Stadium verlassen. Ersteres Verfahren nutzt die Gewebeerwärmung durch Vibration und Rotation von Wassermolekülen in einem wechselnden elektromagnetischen Feld mit Wellenlängen von etwa 2 500 MHz („Mikrowellen“). Problematisch war in der Vergangenheit v. a. die Erzeugung einer mehr elliptischen statt kugelförmigen Koagulationszone, so dass nur kleine Tumoren durch eine einzelne Applikation abgedeckt werden konnten. Vorteilhaft ist die sehr kurze Anwendungszeit von
z. T. unter einer Minute. Auch durch Fokussierung von Ultraschall mittels einer akustischen Linse kann eine Umwandlung der damit hochenergetischen Schallwellen (bis 8 600 W/cm2) in Wärme erzielt werden (13,14). Eine valide Bewertung der Verfahren bezüglich der Ablation von Lebermetastasen ist gegenwärtig noch nicht möglich.
Die Kryotherapie nutzt als hypothermes Ablationsverfahren die komplexen physikalischen Abläufe bei rascher Abkühlung von biologischen Geweben. Durch Kristallisation von intra- und extrazellulärem Wasser resultieren direkte und indirekte Zellschädigung, eine mechanische Zerstörung des Interstitium und eine Ruptur kleinerer Gefäße (15). Die erforderlichen Temperaturen von bis zu - 180° C werden entweder über das Einbringen eines geeigneten Kühlmittels (i. d. R. Flüssigstickstoff) oder unter Ausnutzung der bei Expansion bestimmter Gase (Argon, Stickoxydul) auftretenden Abkühlung (Joule-Thomson-Effekt) erreicht. Das Verfahren kann auf die längste klinische Erfahrung bei der Behandlung von Lebertumoren zurückblicken und erreicht ähnliche onkologische Langzeiterfolge wie die hyperthermen Ablationsverfahren mit einem medianen Überleben von 26 - 30 Monaten und einer 3 Jahresüberlebensrate von 24 - 37 % (16,17). Allerdings liegen die berichteten Komplikationsraten, in den meisten Arbeiten über denen der hyperthermen Verfahren (18,19). Vorteilhaft ist die optimale online-Bildgebung bezüglich der Eisball-Größe mittels Sonographie, CT oder MRT. Nachteilig sind die deutlich kaliberstärkeren Kryotherapiesonden, die zumeist ein offenes Vorgehen fordern sowie die erheblichen Anschaffungskosten.
Wiederholt ist versucht worden durch intratumorale Injektionen verschiedener Substanzen wie Alkohol, heißem Kochsalz, Essigsäure oder auch Chemotherapeutika eine Tumordevitalisierung zu erreichen (20,21). Relativ etabliert, billig und bei kleinen (< 3 cm) hepatocellulären Karzinomen auch effektiv ist die Injektion von hochprozentigen Alkohol über eine Feinnadel (22). Die in einer Sitzung nur gering applizierbaren Alkoholmengen von etwa 10 ml erfordern jedoch repetitive Injektionen. Zwar kann die Verteilung des Alkohols sonographisch gut nachvollzogen, zugleich aber kaum gesteuert werden. Darüber hinaus kann der unkontrollierbare Abstrom des Alkohols in umgebene Gefäße zu einer Vasculitis und Thrombosierung führen.
Die von CURLEY vorgestellte intratumorale Injektion eines Cisplatin und Epinephrin enthaltenen Kollagen-Matrix-Gels erzielt signifikant höhere lokale Zytostatikakonzentrationen, ist aber noch als experimentell anzusehen (23).

Abb. 5: Laparoskopische Applikation der Elektrode unter Führung mittels intraoperativer Sonographie

Während gesundes Lebergewebe zu etwa 75 % portalvenös und 25 % arteriell perfundiert wird, fließt bei primären und sekundären Lebertumoren bis zu 95 % des Blutes über die Leberarterien (24). Diese Umkehr in der nutritiven Versorgung von Lebermetastasen nutzt die transarterielle Chemoembolisation (TACE) durch eine synergistisch wirkende Kombination von lokaler transarterieller Chemotherapie und arterieller Okklusion. Der passagere Gefäßverschluss bewirkt nicht nur ischämische Tumornekrosen, sondern führt auch zu einer unter Ischämie verstärkten und prolongierten Wirkung des im Vergleich zur systemischen Applikation vielfach höher konzentrierten Zytostatikums. Zugleich werden die Ausbildung von Umgehungsgefäßen verhindert und damit die wiederholte TACE ermöglicht. Auch wenn wiederholte Anwendungen die Effektivität der TACE steigern, ist eine vollständige Nekrotisierung des Tumors nicht zu erwarten. Entsprechend liegen die medianen Überlebensraten bei den berichteten sehr kleinen Patientenkollektiven mit colorektalen Lebermetastasen nur zwischen 7 und 23 Monaten (25,26).
Auch die Bestrahlung kann zur kompletten Devitalisierung maligner Lebertumoren führen. Die Applikation dafür notwendiger Dosen muss aber aufgrund der niedrigeren Strahlentoleranz der Gesamtleber von ca. 30 - 35 Gy streng lokal umschrieben erfolgen (27). Hierzu sind stereotaktische Bestrahlungstechniken und die interstitielle Brachytherapie entwickelt worden (28,29,30). Durch Weiterentwicklung der dreidimensionalen Bestrahlungsplanung ist so mittels fraktionierter Therapie mittlerweile auch Einzeitradiatio eine hohe lokale Kontrollrate von > 80 % und weitgehende Schonung von gesundem Lebergewebe bzw. Umgebungsstrukturen erreichbar (28,31). Damit scheint das Verfahren eine vielversprechende Alternative insbesondere bei ungünstiger Metastasenlage an den großen intrahepatischen Gefäßen oder biliären Strukturen zu sein. Trotzdem können durch Atemverschieblichkeit oder Positionierungsfehler größere Bestrahlungsareale mit konsekutiver Schädigung von Umgebungsstrukturen resultieren (27). Tumorkontakt zu Nachbarorganen, insbesondere Darmabschnitten wie auch multiple Filiae (> 3) stellen somit eine Kontraindikation dar (31). Die interstitielle Brachytherapie kann permanent nach Einbringen von radioaktiven Jod-Seeds oder passager mittels Applikatoren und Afterloading (Iridium192) erfolgen (29,30,32). Vorteilhaft ist die lokal hohe Strahlendosis und geringere Exposition von tumorfreiem Gewebe, nachteilig die lange Gesamtbehandlungszeit und die nur begrenzte Wirksamkeit (Metastasen < 3 cm). Eine valide Bewertung ist gegenwärtig noch nicht möglich.
Unabhängig von der Wahl des lokalen Ablationsverfahrens ist in Analogie zur R0-Resektion für den weiteren Krankheitsverlauf vor allem die lokale Tumorkontrollrate entscheidend. Diese steht und fällt zunächst mit der Indikationsstellung. Auch für die interstitiellen Verfahren gilt, dass bei ausgedehntem intrahepatischen Befall bzw. Einzeltumorgrößen deutlich über 5 cm eine komplette Ablation mit Sicherheitsabstand zumeist nicht mehr erzielt werden kann (33).

Als Vorteile der RFA erweisen sich der minimalinvasive Charakter mit der Möglichkeit der Therapiedurchführung bei nur kurzem klinischem Aufenthalt, das parenchymschonenende Prozedere und die im Vergleich zu anderen Therapieoptionen günstigen Kosten (34). Weiterhin ist für dieses Therapieverfahren eine nahezu beliebige Wiederholbarkeit gegeben, so dass erneute Ablationen im Fall des Neuauftretens von Lebermetastasen möglich sind. Besonders hervorzuheben ist die Kombinierbarkeit mit resektiven Verfahren im Sinne einer chirurgisch-interventionellen Strategie (Abb. 4). Auch wenn über den onkologischen Stellenwert eines solchen „local agressive approach“ gegenwärtig nur spekuliert werden kann, erscheint dieses Vorgehen immer dann sinnvoll, wenn nach standardisierter Resektion und additiver RFA nicht resektabler Läsionen eine „R0-Situation“ herbeigeführt werden kann. Aber auch die Kombination verschiedener lokaler Behandlungsverfahren z. B. der TACE mit nachfolgender RFA hat sich vereinzelt als sinnvolles Vorgehen gezeigt.
Der auf Basis aktueller Ergebnisse berechtigte Optimismus darf jedoch nicht über die noch vielen Fragezeichen und den gegenwärtig zum Teil bereits unkritischen Einsatz bei Indikationen mit fehlender Datenlage hinwegtäuschen. So dokumentiert eine von den Autoren durchgeführte deutschlandweite Umfrage mit einem Rücklauf von 60 Kliniken welche die RFA aktuell durchführen bereits den Einsatz auch bei potenziell kurativ resezierbaren Patienten sowie zur Tumormassenreduktion. Nur eine kritische Evaluation der Verfahren durch konsequentes Einbringen aller Patienten in prospektive möglichst randomisierte Studien kann uns die notwendigen Antworten liefern. Dies ist auch bei dem Szenario des gegenwärtigen Gesundheitssystems bedeutend, da zukünftig wohl nur noch in ihrer Wirksamkeit mit ausreichender Evidenz belegte Therapieformen finanziell abrechenbar sein dürften. Individuelle multimodale Therapiekonzepte und enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Chirurgen, Radiologen und internistischen Onkologen sind entscheidende Voraussetzungen, um für jeden einzelnen Patienten optimale Therapieergbenisse zu erzielen.

Literatur bei den Verfassern
PD Dr. habil. Matthias Birth (1), Dr. Philipp Hildebrand (1),Dr. Thorsten Leibecke (2),
Dr. Elisabeth Oevermann (1), PD Dr. Stefan Peters (3), Prof. Dr. Hans-Peter Bruch (1)

1) Klinik für Chirurgie
2) Radiologisches Institut
3) I. Medizinische Klinik

der Universitätsklinik SH, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck