Thrombininhibitoren: Eine neue Generation antithrombotisch wirksamer Medikamente
Hans-Dietrich D. Bruhn, Rüdiger Simon, Joachim Cremer, Martin Heller

Über Jahrzehnte waren Heparin und Cumarinderivate die einzig verfügbaren Antikoagulantien, deren Einsatz zu zahlreichen Fortschritten in der Medizin führte. Erstmals waren auf diese Weise Prävention und Therapie arterieller und venöser Thromboembolien möglich einschließlich vieler interventioneller Eingriffe. Den unbestrittenen Nutzen des Heparin und der Cumarinderivate schränken jedoch Anwendungsprobleme ein: So erschweren zahlreiche Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrungsmitteln einerseits und Cumarinderivaten andererseits den Einsatz der oralen Antikoagulation. Beim Heparin ist die Notwendigkeit der parenteralen Verabreichung, der konstanten Infusion zur Gewährleistung des optimalen Wirkspiegels und die potenzielle Auslösung einer immunallergischen Thrombozytopenie ein Hinderungsgrund im Hinblick auf einen optimalen und problemlosen Einsatz. Die Heparin-Wirkung hängt darüber hinaus von einem optimalen Antithrombin-Blutspiegel ab, der bei Schwerkranken (Sepsis mit Verbrauchskoagulopathie) nicht immer gewährleistet ist.

Abb. 1: Hemmung von Thrombin durch Hirudin Abb. 2: Hemmung von Thrombin durch Melagatran

Eine Reihe von Thrombininhibitoren sind schon im klinischen Einsatz: z. B. Hirudin, Argatroban und Bivalirudin. Andere Thrombininhibitoren wie Melagatran und Ximelagatran stehen kurz vor dem Abschluss eines umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramms. Diese oral wirksamen Thrombininhibitoren könnten in absehbarer Zeit auch den Cumarinderivaten Konkurrenz machen bzw. die Cumarinderivate bei bestimmten Indikationen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und problemlosen Dosierbarkeit verdrängen! Die Hemmwirkung des Hirudin auf Thrombin ist in Abb. 1 dargestellt. Direkt vergleichbar stellt sich in Abb. 2 die Hemmwirkung des oralen direkten Thrombininhibitors Ximelagatran dar (und seines bioaktiven Metaboliten Melagatran). Entsprechende Studien zeigten, dass Ximelagatran die gastrointestinale Barriere 80-mal schneller überwindet als Melagatran, so dass die gastrointestinale Absorption des Ximelagatran generell besser ist. Die bisherigen präklinischen Studien belegen, dass oral verabreichtes Ximelagatran nach Passage durch die Darmwand rasch zum Melagatran metabolisiert wird, wodurch ein exzellenter antithrombotischer Effekt gewährleistet wird.
Direkte Thrombininhibitoren eignen sich zur Prophylaxe und Therapie sowohl angeborener als auch erworbener Thrombophilieindikationen. Neben der Thromboseprophylaxe bei Operationen sind lebensbedrohliche kardiale Erkrankungen und der Schlaganfall von besonderem Interesse für diese neue Arzneimittelklasse. Gegen das aktive Zentrum des Thrombinmoleküls gerichtete Inhibitoren blockieren die katalytische Wirkung des Thrombinmoleküls gegenüber dem Fibrinogenmolekül (Abb. 1 und 2). Für die Akuttherapie und kurzfristige Prophylaxe sollte ein solcher Thrombininhibitor parenteral appliziert werden. Für die Langzeitprophylaxe sind oral resorbierbare Derivate dieser direkten Thrombininhibitoren mit Resorptionsraten von 10 - 30 % verfügbar, die im Blut in die Muttersubstanz umgewandelt werden. Der therapeutische Bereich ist relativ groß, so dass eine orale Langzeitprophylaxe mit einer Standarddosis ohne Monitoring möglich sein kann. Der erste Vertreter dieser neuen Arzneimittelklasse, das Ximelagatran, eine oral resorbierbare Variante des Melagatran (Abb. 2), befindet sich derzeit in Phase II-Prüfungen bei verschiedenen Indikationen. Mit einer oralen Gabe von zwei Teildosen pro Tag kann eine gute Compliance erwartet werden. Wie schon vorangehend dargelegt wurde, kann oral verabreichtes Ximelagatran nach Passage durch die Darmwand rasch zum Melagatran metabolisiert werden und dadurch antithrombotisch wirksam sein. Dabei entstehen - im Gegensatz zu Warfarin und Cumarinderivaten - keine Interferenzen mit Nahrungsinhaltsstoffen.
In ersten Studien konnte zwischenzeitlich gezeigt werden, dass es sich beim Ximelagatran um eine viel versprechende Substanz zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach orthopädischen Operationen handelt (speziell bei Hüft- und Kniegelenkersatz). Darüber hinaus hat sich Ximelagatran als oral verfügbarer direkter Thrombininhibitor zur Therapie der akuten tiefen Beinvenenthrombose im Vergleich zu niedermolekularem Heparin subcutan und überlappender oraler Antikoagulation über insgesamt vier Wochen als gleich effektiv erwiesen. Ein Therapiezeitraum über sechs Monate wird zurzeit gegen Warfarin doppelblind geprüft. Auch in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern hat sich das Ximelagatran einen Platz erobert. Als Alternative zur Therapie mit Vitamin K-Antagonisten wird zurzeit im Rahmen des SPORTIF-Studienprogramms der orale direkte Thrombininhibitor Ximelagatran untersucht. Bisherige Daten aus der Dosisfindungsstudie und ihrer offenen Fortsetzung sind sehr ermutigend bezüglich einer geringeren Blutungskomplikationsrate und einer deutlich besseren klinischen Wirksamkeit hinsichtlich der Verhinderung thromboembolischer Ereignisse. Studien mit ca. 3 000 Patienten laufen zurzeit in Europa als offene und in den USA als doppelblinde Studie. Daten werden für Ende 2002 erwartet. Die vorliegenden klinischen Phase II-Daten mit Ximelagatran sind also zusammenfassend sehr ermutigend. Nach Abschluss des klinischen Entwicklungsprogramms zur Prävention und Therapie venöser Thromboembolien, zur Prävention des Schlaganfalls bei Vorhofflimmern und im Rahmen der Therapie des akuten Coronarsyndroms wären weitere Untersuchungen wünschenswert, z. B. zur Langzeitprophylaxe nach Hochrisikoeingriffen, bei chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Myocardinfarkt, linksventrikulären Thromben und bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder Thrombophilie sowie als alternatives Antikoagulanz bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie und zur Prävention thromboembolischer Komplikationen in der Onkologie. Grundsätzlich kann Ximelagatran mit der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) überwacht werden. Eine noch spezifischere Kontrollmethode stellt die Ecarin-Gerinnungszeit dar, die zur Kontrolle von Throm-
bininhibitoren schon seit längerer Zeit im Einsatz ist.
Hirudine und ihre rekombinanten Präparate Refludan® und Revasc® sind in der Bundesrepublik Deutschland vor allem für die Therapie der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT II) bzw. zur Thromboseprophylaxe nach knie- oder hüftendoprothetischem Eingriff im Einsatz. Besonderheiten dieser Pharmaka sind ihre stark nierenabhängige Pharmakokinetik und ihre Fähigkeit gegen Hirudin gerichtete Antikörper zu induzieren. Enges Monitoring der Dosis gestattet jedoch die sichere und effektive Anwendung (auch hier sind die PTT und die Ecarin-Zeit als Kontrollmethoden im Einsatz).
Argatroban ist ein niedermolekularer Thrombinhemmer. Wesentliche Eigenschaften dieses synthetisch hergestellten Medikaments sind schnelles Einsetzen der antithrombotischen Wirkung, schnelles Abklingen der gerinnungshemmenden Wirkung, die Hemmung gerinnselgebundenen Thrombins und fehlende Antikörperbildung. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Argatroban wird in der Leber metabolisiert. Argatroban ist in den USA und Kanada zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT II) zugelassen. Vorläufige Berichte zeigen, dass Argatroban zur Gerinnungshemmung während einer Hämodialyse und als Antikoagulanz während der thrombolytischen Behandlung des Herzinfarkts eingesetzt werden kann. Zum therapeutischen Monitoring eignet sich die PTT für niedrige und die ACT (aktivierte Gerinnungszeit) für hohe Dosen. Die Ecarin-Gerinnungszeit erlaubt die spezifische Messung der thrombinhemmenden Wirkung.

Literatur bei den Verfassern

Prof. Dr. Hans-Dietrich D. Bruhn,
Prof. Dr. Rüdiger Simon,
Universitätsklinikum Kiel,
Schittenhelmstraße 12, 24105 Kiel

Prof. Dr. Joachim Cremer,
Chirurgische Universitätsklinik Kiel,
Arnold-Heller-Straße 7, 24105 Kiel

Prof. Dr. Martin Heller,
Radiologische Universitätsklinik Kiel,
Arnold-Heller-Straße 9, 24105 Kiel