Gefahr erkannt, Gefahr gebannt
Zwei Jahre Marfan-Ambulanz der Uni Kiel
Tim Rausche, Friedrich Schröder, Gunhild Herrmann,
Hermann Alexander, Markus Lins und Rüdiger Simon

Am Universitätsklinikum Kiel gibt es in der Klinik für Kardiologie seit ca. 2 Jahren eine Marfan-Sprechstunde nach dem Vorbild des Universitätskrankenhauses Hamburg-Eppendorf (UKE) in der Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines Marfan-Syndroms und verwandter Bindegewebs-
erkrankungen in Zusammenarbeit mit der Klinik für Ophthalmologie, der Klinik für Orthopädie, der Klinik für Radiologische Diagnostik, der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie und dem Institut für Humangenetik, in der Regel nach Überweisung durch ihre Hausärzte, eingehend untersucht werden.
Des Weiteren betreut diese ambulante Einrichtung bereits diagnostizierte Patienten prä- und post-
operativ, vermittelt den Kontakt zur „Marfan-Hilfe Deutschland e. V.“ und steht den Patienten jederzeit für Fragen des täglichen Lebens zur Verfügung.
Im Folgenden soll ein Überblick über diese oft verkannte Erkrankung, ihre Diagnostik und Therapie sowie über die Arbeit der Marfan-Ambulanz gegeben werden.

Der französische Pädiater Antoine-Bernard Marfan (1858 - 1942) (Foto: Internet)

Das Marfan-Syndrom (benannt nach dem Erstbeschreiber, dem französischen Pädiater Antoine-Bernard Marfan, 1858 - 1942) ist eine Erkrankung des Bindegewebes mit abnormen Veränderungen von ca. 11 nm großen Mikrofibrillen aufgrund einer autosomal dominant vererbten Mutation im Fibrillin-1 Gen. Bisher konnten etwa 80 verschiedene Mutationen dieses Gens, welches auf dem Chromosom 15q lokalisiert ist, identifiziert werden.
Diese Mikrofibrillen sind ein Grundgerüst elastischer Fasern in verschiedenen Organsystemen, so dass es bei Patienten mit entsprechenden Mutationen zu einer gleichzeitigen Erkrankung von Muskel- und Skellettsystem, der Augen, der Lunge, der Nervenhüllen und insbesondere des kardiovaskulären Systems kommen kann.
Die Inzidenz des Marfan-Syndroms liegt heute bei 1 : 10 000, weist keine rassen- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede auf und bringt bei erwachsenen Patienten mit unbehandeltem Syndrom aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse wie etwa einer Aortendis-sektion oder -ruptur eine Lebenserwartung von 32 Jahren mit sich.

Diagnostik
Das Marfan-Syndrom wird klinisch diagnostiziert, wobei es dazu nach der Genter Nosologie von 1996 zur Diagnosestellung zweier Hauptkriterien aus zwei unterschiedlichen Organsystemen und einer zusätzlichen Beteiligung eines dritten Organsystems bedarf.
Die häufigsten phänotypischen Ausprägungen sind Hochwuchs mit einem Armspannweite-Körpergröße-Verhältnis von > 1,0, Arachnodaktylie, Überstreckbarkeit aller Gelenke, lumbosakrale Duraektasie, Trichterbrust, Emphysemblasen der Lunge, gotischer Gaumen, Striae atrophicae und eine ausgeprägte Varicosis, Mitralklappenprolaps sowie Dilatation der Aorta ascendens mit Aortenklappeninsuffizienz und nachfolgender Dissektion.
Die Arbeitsgruppe um v. Kodolitsch aus Hamburg hat bereits 1998 eine ausführliche Darstellung der Diagnosekriterien publiziert.
Vom Marfan-Syndrom abzugrenzen sind Einzelorganmanifestationen, wie z. B. das „familiäre Aortenaneurysma“ oder der „familiäre Mitralklappenprolaps“, bei denen auch bereits Mutationen im Fibrillin Gen nachgewiesen werden konnten.
Das Vorliegen einer nachgewiesenen Mutation kann unter bestimmten Voraussetzungen als Hauptkriterium zur Diagnosestellung herangezogen werden, jedoch schließt ein negativer molekulargenetischer Nachweis das Vorliegen eines Marfan-Syndroms nicht aus.
Bei vielen Patienten erfolgt die Diagnose eines Marfan-Syndroms erst bei der Manifestation einer Aortendissektion mit entsprechenden Mortalitätsraten und Risiken bei dem Versuch der operativen Sanierung.
Ziel muss deshalb eine frühzeitige Diagnosestellung sein.

Therapie
Eine causale Therapie gibt es derzeit nicht, die therapeutischen Optionen bestehen in einer Einschränkung der sportlichen und allgemeinen körperlichen Aktivität zur Schonung der aortalen Gefäßwand, einer adäquaten antibiotischen Prophylaxe bei Verletzungen oder Operationen, einem operativen Ersatz von Aorta und Aortenklappe sowie der Mitralklappe bei Schlussunfähigkeit, der prophylaktischen Gabe eines ß-Blockers zur Verzögerung der Aortenwurzeldilatation sowie der operativen Korrektur einer orthopädischen Deformität.
Nach v. Kodolitsch et al. ist der wichtigste Entscheidungsparameter zum Aortenersatz bei nachgewiesenem Marfan-Syndrom ein Aortenwurzeldurchmesser von 5 - 6 cm oder eine Zunahme des Aortendurchmessers um mehr als 5 % pro Jahr. Desgleichen sollte bei einem Aortenwurzeldurch-
messer von 5 - 5,5 cm vor anderweitigen Operationen oder vor Schwangerschaften eine Sanierung des Gefäßes erfolgen.

Arachnodaktylie mit Überstreckbarkeit der Gelenke (Foto: Marfan-Hilfe Deutschland e. V.)

Eine Dissektion vom Typ-A (Aortenwurzel und Aorta ascendens) ist Grund für eine sofortige Intervention, während bei einer Typ-B Dissektion (distal der linken A. subclavia) eine abwartende Haltung mit antihypertensiver Therapie eingenommen werden kann. Bei Kindern sollte möglichst lange mit einem Ersatz gewartet werden, um eine möglichst große Prothese implantieren zu können.
Die häufigste Methode ist zzt. die Operation nach Bentall mittels eines Composite-Ersatzes (klappentragende Gefäßprothese) und Reinsertion der Koronararterien. Als Alternative kann die Methode nach David oder Yacoub angewendet werden, bei der die erhaltene Aortenklappe in die Gefäßprothese eingenäht wird. Vorteil ist hier der Verzicht auf eine Antikoagulation.
Ein Mitralvitium sollte bei Relevanz zeitgleich saniert werden, wobei sich hier unter bestimmten Voraussetzungen neben einem Ersatz auch eine Raffung anbietet.
Die Frühletalität nach elektivem Eingriff liegt bei 1 %, die 5-Jahresüberlebensrate zwischen 71 - 88 %.
Patienten mit einem Fibrillindefekt müssen sich jedoch häufiger einem Zweiteingriff unterziehen, als Patienten mit lediglich hypertoniebedingten Veränderungen der Aorta.
Während bei nicht voroperierten oder nicht an einem Klappenvitium erkrankten Marfan-Patienten eine orale Antibiotikaprophylaxe ausreicht, sollte bei Vitium und Klappenersatz bei Operationen, Zahnbehandlungen und Infektionen immer eine intravenöse Abschirmung erfolgen.
Der Einsatz von ß-Blockern zur Verhinderung der Aortenwurzeldilatation ist umstritten, da bisher nur in einer einzigen Studie ein Vorteil dieser Therapie gegenüber einem unbehandelten Kollektiv nachgewiesen werden konnte. Einige andere Studien konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen, bzw. lediglich einen Effekt bei initial geringem Aortendurchmesser zeigen.
Aufgrund o. g. Hinweise scheint es sich jedoch anzubieten, Patienten mit erweiterter Aorta und dem Bedarf an einer antihypertensiven Therapie mit einem ß-Blocker zu behandeln.

Taktisches Vorgehen
Jeder Patient mit dem Verdacht auf ein Marfan-Syndrom sollte in einem kardiologisch oder kardiochirurgisch orientierten Zentrum vorgestellt und im Bestätigungsfall weiter betreut werden, da eine adäquate Verlaufsbeobachtung mit rechtzeitiger Indikationsstellung zum Aortenersatz den Patienten eine fast normale Lebenserwartung bescheren kann.
Asymptomatische Marfan-Patienten mit einem Aortendurchmesser unter 4,5 cm werden in Kiel jährlich mittels eines CT oder MRT bzw. einer transösophagealen Echokardiographie (TEE) kontrolliert.
Symptomatische Patientinnen oder Patienten, welche die vorgenannten beschriebenen Operationsindikationen erfüllen, werden der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie vorgestellt und im Verlauf operativ saniert.

Kieler Patienten
Seit August 1999 stellten sich insgesamt 22 Patienten in der Marfan-Sprechstunde vor.
Zumeist handelte es sich um Patienten, deren Hausärzte aufgrund bestimmter Körpermerkmale ein Marfan-Syndrom vermuteten. Bei fünf Patienten konnte ein Marfan-Syndrom sicher ausgeschlossen werden. Bei zwei Patienten muss zum sicheren Ausschluss eine erneute Vorstellung nach zwei Jahren erfolgen. Hier liegen zwar zwei Hauptkriterien vor, die Betroffenen erfüllen jedoch nicht die Gesamtkriterien nach der Genter-Nosologie.
Bei einer Patientin mit bekanntem Ehlers-Danlos Syndrom Typ 4 stellte sich die Frage nach einer Überlappung der Krankheitsbilder. Hier konnte keine Beteiligung des kardiovaskulären Systems dokumentiert werden. Eine Kombination dieser Erkrankungen taucht in der Literatur bisher nicht auf.
Ein Patient befindet sich in jährlicher Kontrolle, da sein Bruder an einer Spontandissektion der Aorta verstarb und auch bei ihm eine erweiterte Aorta nachzuweisen ist. Keiner der beiden Patienten weist jedoch andere marfantypische Veränderungen auf. Hierbei könnte es sich um ein sog. familiäres Aortenaneurysma handeln, da in der histologischen Aufarbeitung ein Mangel an Fibrinfasern in der rupturierten Aorta nachgewiesen werden konnte.
Mit gesichertem Marfan-Syndrom werden regelmäßig 15 Patienten (10 Frauen und 5 Männer) in der Kieler Ambulanz betreut.
In den zwei Jahren des Bestehens der Sprechstunde konnte bei insgesamt sechs Patienten die Erstdiagnose eines Marfan-Syndroms gestellt werden. Bei zwei dieser Patienten führte die Erstuntersuchung aufgrund einer schweren Aortenklappeninsuffizienz in einem Fall bzw. einer sehr weiten Aorta mit Beschwerdesymptomatik im anderen Fall zur raschen operativen Versorgung.
Neun Patienten mit bereits vordiagnostiziertem Syndrom befinden sich in regelmäßiger Kontrolle, davon sechs postoperativ.
Vier dieser operierten Patienten erhielten eine Bentall-OP, ein Patient wurde mit der Methode nach David versorgt, eine Patientin erhielt eine Y-Prothese bei infrarenalem Aneurysma.
Insgesamt kam es bei vier Patienten zu einer Re-OP, wobei bei einem Patienten ein erneuter Ersatz der Aorta ascendens mit Klappenersatz notwendig war. Die anderen erhielten einen Ersatz der Aorta descendens.
Bei einer dieser Patientinnen kam es postoperativ zu einer Subarachnoidalblutung unter der Einnahme von Marcumar.
Diese Patienten zeigen, wie wichtig eine regelmäßige Kontrolle auch nach einer Operation ist.
Postoperativ und bei Risikokonstellationen scheint zunächst eine halbjährliche (in Kiel bei fünf Patienten) Kontrolle angezeigt. Bei Befundkonstanz kann dieses Intervall dann auf jährliche Kontrollen mittels Echokardiographie (transthorakal und transösophageal) und CT/ MRT Untersuchung (bei Bauchaortenbeteiligung mittels Sonographie) ausgedehnt werden.
Bei einer initialen MRT/CT Untersuchung sollte nicht nur der Thorax, sondern auch das Abdomen dargestellt werden, da hier nicht nur die nicht behandlungsbedürftige, jedoch sehr eindrucksvolle und für die Diagnose hilfreiche caudale Duraektasie dargestellt werden kann, sondern auch die wesentlich seltenere Erweiterung der Bauchaorta dokumentiert oder ausgeschlossen werden sollte.
Bei der Beratung der Patienten erfolgt der Hinweis darauf, dass das Risiko einer Vererbung bei 50 % liegt, unabhängig vom Geschlecht des Kindes.
So werden auch in Kiel mehrere Mitglieder zweier sog. Marfan-Familien betreut.
Abschließend bleibt die Feststellung, dass eine adäquate Therapie und rechtzeitige Indikationsstellung zur operativen Sanierung der Aortenproblematik den betroffenen Patienten ein nahezu normales Berufs- und Familienleben ermöglicht, sowie die Lebenserwartung erheblich steigern kann.

Literatur bei den Verfassern.
Dr. Tim Rausche, Dr. Friedrich Schröder, PD Dr. Gunhild Herrmann,
Dr. Hermann Alexander, Dr. Markus Lins, Prof. Dr. Rüdiger Simon,
Universitätsklinikum Kiel, Klinik für Kardiologie, Schittenhelmstr. 12, 24105 Kiel