Cox-2-Hemmer: Wie verträglich sind sie eigentlich?
Tom Fjornes, Ekhard Heesemann

NSAR (Nicht-steroidale Antirheumatika) sind bei rheumatischen Erkrankungen die häufigst verschriebenen Medikamente (1). Die gastrointestinale Toxizität dieser Medikamente gehört zu den häufigsten schwerwiegenden medikamenteninduzierten Nebenwirkungen in den industrialisierten Ländern (2). Die Erwartungen waren groß, als die selektiven NSAR, die so genannten Cox-2-Hemmer vor nicht langer Zeit eingeführt wurden. Dieser Substanzgruppe wird nachgesagt, dass sie die therapeutischen, aber nicht die unerwünschten Eigenschaften der NSAR besitzen (3).
Die zugrunde liegende Theorie besagt, dass die klinischen Wirkungen der NSAR vor allem durch die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (Cox) im ersten Schritt der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen entstehen (4). Cox kommt in zwei Isoformen vor: Cox-1 und Cox-2. Die Expression von Cox-1, die konstitutiv im Rahmen von physiologischen Vorgängen stattfindet, führt zur Bildung von Prostaglandinen in verschiedenen Organen. Die im Gefäßendothel gebildeten Prostaglandine haben antithrombogenetische und vasodilatierende Eigenschaften, die in der Mucosa des Magens haben cytoprotektive, in den Nieren perfusionsfördernde und in den Thrombozyten thrombozytenaggregations-
fördernde Eigenschaften. Die zweite Isoform, Cox-2, wird bei Entzündungsvorgängen in verschiedenen Zellen (Makrophagen etc.) exprimiert und induziert die Bildung von Proteasen, Cytokinen und anderen inflammatorischen Mediatoren (4, 5). Prostaglandine, die für die Erhaltung der Schleimhautintegrität im Gastrointestinaltrakt verantwortlich sind, werden also laut Theorie durch Cox-1 gebildet und die bekannten toxischen Wirkungen am Gastrointestinaltrakt werden folglich auf die Cox-1-Aktivität zurückgeführt (4).
Zwei Cox-2-Hemmer sind in Deutschland auf dem Markt: Rofecoxib (VIOXX) und Celecoxib (Celebrex). Rofecoxib ist bisher ausschließlich zur symptomatischen Schmerzlinderung bei Arthrose (6), Celecoxib zusätzlich bei rheumatoider Arthritis zugelassen (7).

Dr. Tom Fjornes

Ekhard Heesemann (Fotos: Privat)

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Wie bei den „klassischen” NSAR, sind unter den Cox-2-Hemmern die Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt mit Abstand am häufigsten. Von den 1 120 Berichten über unerwünschte Nebenwirkungen von Rofecoxib, die in einem Jahr beim britischen Committee on Safety of Medicines (CSM) eingereicht wurden, betraf jeder zweite Bericht den Magen-Darm-Trakt und in 12 % dieser Fälle handelte es sich um gefährliche Komplikationen wie gastrointestinale Ulcera, Perforationen oder Blutungen (PUB) (8).
Verschiedene Verträglichkeitsstudien sind bisher mit Rofecoxib durchgeführt worden. In der VIGOR-Studie (VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research) wurden 8 076 Patienten mit rheumatoider Arthritis (in Deutschland keine zugelassene Indikation) über 9 Monate entweder mit Rofecoxib 50 mg pro Tag oder mit Naproxen 500 mg zwei mal täglich behandelt. Der Behandlungseffekt beider Medikamente war vergleichbar. Rofecoxib halbiert das Risiko gesicherter Komplikationen am oberen Gastrointestinaltrakt (Perforation, Ulcus, Obstruktion und obere GI-Blutung) von 3 % auf 1,4 %. (9). Zwei Aspekte sind in diesem Zusammenhang wichtig. Erstens: Da ausschließlich Hochdosierungen beider Medikamente untersucht wurden, ist die Verwendung der Ergebnisse für Verträglichkeitsvergleiche von therapeutischen Dosierungen problematisch (10). Zweitens: Die Verwendung von NSAR-Maximaldosen über Monate ist mit den Regeln der klinischen Praxis schwer in Einklang zu bringen. Hiernach wäre die niedrigste effektive Dosis zu wählen. Da die Häufigkeit von gastrointestinalen Ulzerationen von NSAR bekanntlich dosisabhängig ist, würde man also bei adäquateren Dosen auch niedrigere Nebenwirkungsraten erwarten (11).
In einer Auswertung von acht Studien der Phasen II und III treten jährlich unter 12,5 mg bis 50 mg Rofecoxib bei 1,3 % der Patienten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen (Perforation, symptomatisches Ulcus oder Blutung) auf, im Vergleich zu 1,8 % der Patienten unter Diclofenac, Ibuprofen und Nabumeton. Die Halbierung des Risikos pro 100 Patientenjahre unter Rofecoxib war nicht signifikant (12, 13).
Weitere Vergleiche zwischen Rofecoxib und Ibuprofen sind veröffentlicht worden. Eine randomisierte Doppelblind- und plazebokontrollierte Wirksamkeitsstudie (n = 736) zeigte, dass Rofecoxib in der 12,5 mg- und 25 mg-Dosierung etwa gleich häufig unerwünschte Wirkungen wie Ibuprofen 800 mg täglich verursacht (6, 14).
Im Gegensatz hierzu war in einer anderen randomisierten Studie über 24 Wochen mit 742 Patienten, die wegen Arthrose mit Rofecoxib (25 oder 50 mg pro Tag), Ibuprofen (2 400 mg pro Tag) oder Plazebo behandelt wurden, die Häufigkeit gastroduodenaler Ulzerationen in beiden Rofecoxibgruppen deutlich niedriger als in der Ibuprofengruppe und vergleichbar mit der Ulzerationsrate in der Plazebogruppe (2). Aus verschiedenen Gründen (inadäquates Studiendesign; nachweisbares dosisabhängiges gastrointestinales Nebenwirkungsprofil von Rofecoxib etc.) werden diese Studienergebnisse in Bezug auf den Plazebovergleich von anderen Autoren angezweifelt. Außerdem ist bei Arthrosepatienten, die bis vor kurzem NSAR eingenommen hatten, der Vergleich von Ulcushäufigkeit unter Analgetika und Placebo äußerst schwierig (15).
Die bisherige Datenlage spricht dafür, dass die PUB-Häufigkeit unter Rofecoxib mindestens 1 % beträgt (27). In der Fachinformation von VIOXX (Stand Januar 2001) wird - im krassen Gegensatz dazu - die Häufigkeit von Magen-Darm-Perforationen, -Ulzerationen, Blutungen und Gastritis mit 0,01 bis 0,1 % und „sehr selten” angegeben, eine Größenordnung, die freilich im Plazebobereich liegt. Der klinisch tätige Arzt, der seiner Sorgfaltspflicht nachzukommen hat und für den das „nil nocere” als Maxime gilt, darf aber in seiner therapeutischen Entscheidungsfindung nicht von der niedrigst denkbaren Wahrscheinlichkeit der Behandlungskomplikationen ausgehen. Im Bereich der Pharmakologie wäre es außerordentlich dienlich, wenn die Medikamentenhersteller ihn in diesem Prozess unterstützen würden.
Die gastrointestinale Verträglichkeit von Celecoxib wurde in der so genannten CLASS-Studie (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) untersucht. 8 059 Patienten mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis nahmen für ein halbes Jahr entweder 800 mg Celecoxib, 2 400 mg Ibuprofen oder 150 mg Diclofenac täglich ein (16). Bei kombinierter Auswertung von Ulzerationen und Ulcuskomplikation ist das relative Risiko unter Celecoxib verglichen mit Ibuprofen signifikant niedriger, verglichen mit Diclofenac aber nicht. Aber: Wenn nur Ulcuskomplikationen berücksichtigt werden, lässt sich im Vergleich zu den beiden anderen Medikamenten kein signifikanter Unterschied feststellen. Bei den Patienten, die zusätzlich niedrigdosierte ASS eingenommen hatten, konnte ein „paradoxer Trend” beobachtet werden: Die Häufigkeit von Geschwüren alleine oder in Kombination mit Ulcuskomplikationen war in der Ibuprofen-Gruppe niedriger als in der Celecoxib- und Diclofenac-Gruppe (17).

Thromboembolische kardiovaskuläre Ereignisse
In der VIGOR-Studie traten unter Rofecoxib Herzinfarkte viermal häufiger auf als unter Naproxen (0,4 % vs. 0,1 %). Die Autoren erklären diese Tatsache damit, dass einige Teilnehmer niedrig dosierte Acetylsalicylsäure als kardiovaskuläre Prophylaxe hätten einnehmen müssen, was aber verboten war. Diese Patienten hätten von der Studie ausgeschlossen werden müssen (10).
Anhand einer erneuten Auswertung der CLASS-Studie von Mitarbeitern der FDA (Food and Drug Administration) in den USA, kommen ischämische kardiovaskuläre Ereignisse, wie Vorhofflimmern, Angina pectoris und Herzinfarkte häufiger unter Celecoxib vor als unter klassischen NSAR. Da all diese schwerwiegenden Ereignisse in einer Größenordnung unter 1 % liegen, konnte keine endgültige Schlussfolgerung gezogen werden (17). Kardiovaskuläre Todesfälle traten in der Celecoxib-Gruppe nicht signifikant häufiger auf als in der Diclofenac- oder Ibuprofengruppe (17, 18).

Weitere Nebenwirkungen
Die Cox-2-Hemmung hat ähnliche Auswirkungen auf die Nierenfunktion, wie sie nach Gabe nicht-selektiver NSAR beobachtet werden. Interessanterweise spielt nicht nur Cox-1, sondern auch Cox-2 eine wichtige Rolle in der Nierenfunktion des Menschen (3). 3 - 4 % der Anwender entwickeln Ödeme an den unteren Extremitäten oder Bluthochdruck (6). Cerebrale Insulte werden unter Rofecoxib signifikant häufiger beobachtet als unter nichtselektiven NSAR (19). Die auffällig hohe Rate an Hautausschlägen bei der Behandlung mit Celecoxib wird auf dessen Sulfonamid-Struktur zurückgeführt. Hautausschläge, Thrombozytopenie und Hepatotoxizität sind bekannte Nebenwirkungen von Sulfonamiden (7).

Zusammenfassung
Die häufigsten Nebenwirkungen unter den Cox-2-Hemmern sind wie unter nicht-selektiven NSAR die gastrointestinalen Schäden. Studienergebnisse sprechen dafür, dass Rofecoxib weniger endoskopisch nachweisbare gastrointestinale Schäden als zum Beispiel Ibuprofen hervorruft. Unklar ist, ob dieser Unterschied auf die Cox-2-Selektivität zurückzuführen ist (20). Ob die bessere Verträglichkeit beim Vergleich niedrigerer Dosierungen Bestand hat, bleibt zu prüfen.
Anhand der Ergebnisse der CLASS-Studie kam ein Beraterkomitee der FDA zu dem ernüchternden Schluss, dass Celecoxib hinsichtlich gastrointestinaler Toxizität und globaler Verträglichkeit keine Vorteile gegenüber herkömmlichen NSAR bietet (17)!
Weitere Langzeitstudien sind erforderlich, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Cox-2-Hemmer einschätzen zu können (21).

Literatur bei den Verfassern
Dr. Tom Fjornes, Ekhard Heesemann, Städtisches Krankenhaus Priwall,
Mecklenburger Landstr. 49 - 59, 23570 Lübeck