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 Hormonsubstitution
beim älteren Menschen –
ein Weg zum „erfolgreichen Altern“?
Heiner Mönig, Albrecht Ziegler
Der Wunsch, das
Altern hinauszuzögern, gehört sicher zu den ältesten Menschheitsträumen.
Es ist nicht erstaunlich, dass wir derzeit eine Phase des gesteigerten
Interesses an eventuellen Möglichkeiten der Realisierung dieses Wunschtraumes
erleben. Die Steigerung des Interesses hat mehrere Gründe:
- die Entwicklung
der Bevölkerungsstruktur mit einem zunehmenden Anteil älterer Menschen,
- neue Erkenntnisse
zum Alterungsprozess, die potenzielle Ansätze für eine Intervention
erkennen lassen,
- die Erfahrung
der Menschen, dass dank einer stürmischen Entwicklung der therapeutischen
Wissenschaften Erkrankungen behandelt werden können, die bislang
keiner Therapie zugänglich waren,
- die Verkennung
des physiologischen Alterungsprozesses als Krankheit.
Aus dem sehr vielschichtigen
Thema soll an dieser Stelle nur ein Teilaspekt beleuchtet werden,
nämlich die Frage, ob und unter welchen Voraussetzungen die nachlassende
Funktion endokriner Drüsen im Alter durch eine entsprechende Hormonsubstitution
kompensiert werden sollte.
Wie ein Blick ins Internet zeigt, gibt es vielfältige Aktivitäten
auf diesem Sektor. Angebot und Nachfrage spielen sich nicht nur in
einer Grauzone des Medizinbetriebes ab; vielmehr etablieren sich vielerorts
Arbeitsgruppen - auch an Universitätskliniken - mit der Zielsetzung,
die „Endokrinologie des Alterns“ zu erforschen. Zur gleichen
Thematik werden regelmäßig auf Fachkongressen Seminare und Symposien
angeboten. Dabei wird der Eindruck erweckt, als sei das altersbedingte
Nachlassen endokriner Funktionen für einen wesentlichen Teil des Alterungsprozesses
an sich verantwortlich und als könne man dieses durch Ersatz von Hormonen
weitgehend verhindern. Auch im niedergelassenen Bereich haben sich
Kolleginnen und Kollegen offenbar darauf spezialisiert, bei älteren
Menschen hormonelle Defizite aufzudecken und auszugleichen, gelegentlich
unter öffentlichkeitswirksamer Schützenhilfe durch die Laienpresse.
Derzeit stehen folgende Ansätze im Mittelpunkt der Diskussion:
Die Hormonersatztherapie
der Frau nach der Menopause wird in diesem Beitrag nicht berücksichtigt,
da sie unter ganz anderen Gesichtspunkten zu diskutieren ist.
 1. Testosteronsubstitution beim Mann
Es steht außer Frage, dass Männer mit einem Testosteronmangel, z.
B. infolge einer Hypophysenerkrankung, adäquat mit Testosteron substituiert
werden müssen. Es hat jedoch in den letzten Jahren nicht an Versuchen
gefehlt, auch das altersbedingte Nachlassen der männlichen Keimdrüsenfunktion
mit dem Stigma einer Krankheit zu versehen. Mittel zum Zweck war dabei
die Konstruktion einer Analogie zum peri- oder postmenopausalen Zustand,
der bekanntermaßen nicht nur erhebliche Beschwerden mit sich bringen
kann, sondern auch zum Auftreten einiger Erkrankungen prädisponiert,
die bei Frauen vor der Menopause selten sind (z. B. Osteoporose, kardiovaskuläre
Erkrankungen). Dementsprechend wird in Analogie zur Menopause von
der „Andropause“ gesprochen. Dass diese Analogie unzulässig
ist, ergibt sich aus dem Verlauf der weiblichen Keimdrüsentätigkeit
im Vergleich zur Situation beim Mann (Abb. 1 und 2). Die Östrogenproduktion
fällt zu Beginn der zweiten Lebenshälfte innerhalb eines kurzen Zeitraums
drastisch ab, verbunden mit dem definitiven Versiegen der Regelblutung
(Menopause = letzte Regelblutung, von griech. pauein, aufhören). Eine
vergleichbare Situation existiert für die männliche Geschlechtsfunktion
weder laborchemisch noch funktionell. Obwohl darüber hinaus ein eindeutiger
Zusammenhang zwischen dem physiologischen Abfall der Testosteronspiegel
und einem umschriebenen Beschwerdebild bisher in keiner Studie gesichert
werden konnte, hat man Begriffe geprägt wie „Progressives partielles
Androgenmangel-Syndrom“ oder „ADAM“ (Androgen Decline
in the Aging Male). In die Definition dieses „Syndroms“
fließen noch andere vermeintliche hormonelle Defizite ein: „ADAM
is a clinical entity characterized biochemically by a decrease not
only in serum androgen, but also in other hormones, such as growth
hormone, melatonin and dehydroepiandrosterone. Clinical manifestations
include fatigue, depression, decreased libido, erectile dysfunction,
and alterations in mood and cognition“ [3]. Es ist offensichtlich,
dass hier verschiedene Phänomene zu einem „Syndrom“ zusammengefasst
werden, ohne dass der jeweilige Kausalzusammenhang und die Beziehung
zueinander ausreichend untersucht wäre. Plakativ und undifferenziert
wird vom „Hormontief“ des alternden Mannes gesprochen. Erstaunlicherweise
wird dieser Ansatz von der medizinisch interessierten Öffentlichkeit,
aber auch von Fachleuten, weitgehend unwidersprochen hingenommen.
Immerhin mahnt
die maßgebliche wissenschaftliche Fachgesellschaft, hier also die
Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, zur Vorsicht:
„Längere Beobachtungszeiten und weitere Studien sind jedoch notwendig,
bevor generelle Empfehlungen zu einer Therapie [mit Androgenen] gemacht
werden können“ [4]. Vor allem ist die Frage der Nebenwirkungen
und der Langzeiteffekte völlig ungeklärt, wie es in einer amerikanischen
Publikation aus dem Jahre 1998 unmissverständlich formuliert wird:
„Recent data cannot recommend the use of hormone replacement
therapy with androgens because of potential severe side effects and
lack of data on long-term effects“ [5].
Zusammenfassend muss also davon abgeraten werden, Männern ohne nachgewiesenen
Testosteron-Mangel ein Testosteron-Präparat zu verordnen.
Es wird häufig beklagt, dass die im Alter zunehmenden Beschwerden
im Sinne nachlassender Leistungsfähigkeit, schwindenden Selbstvertrauens,
depressiver Stimmungsschwankungen und Nachlassen von Libido und Potenz
zu oft als typische „Altersbeschwerden“ bagatellisiert und
diagnostisch nicht ausreichend verfolgt werden. Dies ist sicher richtig
und sollte Anlass sein, den Stellenwert der Endokrinologie im Ausbildungskonzept
der Inneren Medizin zu stärken. Bei einem Teil der Männer mit dem
oben genannten Beschwerdebild wird bei sorgfältiger Untersuchung und
in Kenntnis möglicher endokriner Ursachen ein echtes hormonelles Defizit
aufgedeckt und ausgeglichen werden können.
2.
Östrogene als Hormonersatztherapie für den Mann
Auch Männer produzieren das weibliche Geschlechtshormon Östradiol,
wobei eine Menge von ca. 6 µg pro Tag direkt von den Hoden gebildet
wird. Eine weitaus größere Menge (ca. 40 µg) entsteht in peripheren
Geweben durch Konversion von Androstendion und Testoste-ron. Östrogene
spielen beim Mann u. a. eine Rolle beim Schluss der Epiphysenfugen,
bei der Wachstumshormon-Produktion zur Zeit der Pubertät und bei der
Regulierung der Blutfette. Besonders interessant ist, dass wie bei
der Frau Östrogene offenbar auch beim Mann wichtig für die Erhaltung
der Knochenmasse sind. Dies leitet sich aus drei Beobachtungen ab:
- Männer mit
einem Defekt der Aromatase, also des Enzyms, welches Testosteron
zu Östrogen umwandeln kann, weisen eine schwere Osteoporose auf,
die durch eine Therapie mit Östrogenen gebessert werden kann [6,
7, 8]
- Eine Mutation
des Östrogenrezeptors führt bei Männern zu Osteoporose [9]
- Bei Mann-zu-Frau-Transsexuellen
verhindert nach Wegnahme der Testosteron-Wirkung die Applikation
von Östrogenen einen Verlust an Knochenmasse [10].
Bei der Diskussion
um die Östrogenersatztherapie bei Männern muss man also zwei Aspekte
unterscheiden: Zum einen die vermuteten knochenprotektiven Effekte
und zum anderen die Wirkungen auf das allgemeine Wohlbefinden und
die Beseitigung von „Altersbeschwerden“. Für einen knochenprotektiven
Effekt der Östrogene beim Mann gibt es viel versprechende Hinweise,
die zu weiterer Forschung ermutigen sollten. Allerdings ist es noch
zu früh für therapeutische Empfehlungen, wie in der aktuellen Stellungnahme
der Kommission Hormontoxikologie der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie
deutlich wird:
„Auch wenn diese Einzelfälle Hinweise darauf geben, dass die
Metabolisierung von Testosteron zu Östrogenen möglicherweise ein wichtiger
Schritt für den gut belegten positiven Effekt von Testosteron am Knochen
ist, erlauben sie derzeit nicht den Schluss, dass eine isolierte Therapie
mit Östrogenen beim Mann vorteilhaft sein könnte“ [11].
Der zweite Aspekt, also die Steigerung der Vitalität, findet in der
wissenschaftlichen Literatur keinen Rückhalt und beruht im Wesentlichen
auf den Erfahrungen einzelner Gynäkologen, die Männer in dieser Form
behandelt und dabei günstige Effekte beobachtet haben. Die Therapie
soll u. a. die kognitiven Fähigkeiten verbessern; eine kürzlich publizierte
Studie spricht allerdings eher für das Gegenteil [12]. Schon die Definition
eines altersbezogenen Normbereiches bereitet Schwierigkeiten, und
der Nachweis, dass es beim Unterschreiten bestimmter Grenzwerte zu
definierten Beschwerden kommt, wurde bisher nicht erbracht. Es kommt
hinzu, dass der Östradiol-Plasmaspiegel selbstverständlich nicht auf
die lokale Konzentration im Zielgewebe schließen lässt [13].
Die Verabreichung von Östrogen-Präparaten an Männer mit „Altersbeschwerden“
ist hinsichtlich Nutzen und Risiken so wenig erforscht, dass man zum
jetzigen Zeitpunkt davon abraten muss.
3.
Wachstumshormon bei Menschen ohne Wachstumshormonmangel
In den vergangenen 10 Jahren ist in zahlreichen Studien überzeugend
dargestellt worden, dass das Wachstumshormon (growth hormone, GH)
nicht nur eine Bedeutung für das lineare Wachs- tum hat, sondern die
Funktion vieler anderer Organsysteme auch beim Erwachsenen positiv
beeinflusst [14]. Letztendlich wurde ein Syndrom des GH-Mangels im
Erwachsenenalter definiert und in Therapiestudien gezeigt, dass die
entsprechenden Symptome und Funktionsstörungen unter einer Substitutionstherapie
rückläufig sind [15].
Seit langem ist bekannt, dass Patienten mit Pan- hypopituitarismus
eine im Vergleich zur Normalbevölkerung verkürzte Lebenserwartung
haben [16]. Dies gilt auch dann, wenn die Ausfälle der corticotropen,
thyreotropen und gonadotropen Partialfunktion adäquat ersetzt werden.
Es wurde vermutet, dass dieses Phänomen durch den Wachstumshormonmangel
verursacht werde; der Beweis dafür ist bisher nicht erbracht worden.
Das Syndrom des Wachstumshormonmangels (growth hormone deficiency,
GHD) umfasst im Wesentlichen Beeinträchtigungen von Vitalität und
Energie und geht außerdem mit charakteris- tischen Veränderungen der
Körperzusammensetzung und des Fettstoffwechsels einher [17]. Wir selbst
konnten eine Patientin beschreiben, die nach Absetzen der GH-Substitutionstherapie
eine lebensbedrohliche Dekompensation erlitt [18]. Diese Befunde gelten
jedoch wohlgemerkt für Patienten mit nachgewiesenem Wachstumshormonmangel,
z. B. nach einer ausgedehnten Hypophysenoperation. Es besteht inzwischen
Konsens darüber, dass in dieser Situation und unter bestimmten Voraussetzungen
eine solche Substitutionstherapie erfolgen sollte [19]. Die Verabreichung
von GH an Erwachsene ohne nachgewiesenen GH-Mangel ist dagegen nicht
indiziert.
Mögliche neue Indikationen für GH werden derzeit bei der Herzinsuffizienz,
katabolen Zuständen, Osteoporose und dem Chronic Fatigue Syndrome
diskutiert; die Datenlage lässt Emp-fehlungen in diesen Bereichen
jedoch noch nicht zu.
4.
Dehydroepiandrosteron und -Sulfat (DHEA, DHEA-S)
DHEA und sein Sulfat-Ester (DHEA-S) werden in der Zona reticularis
der Nebennierenrinde gebildet; ihre physiologischen Funktionen sind
noch weitgehend ungeklärt. Es handelt sich aus mehreren Gründen um
ein hochinteressantes Hormon:
- Die DHEA-S-Plasmaspiegel
übertreffen die aller anderen Nebennierenrindenhormone um ein Vielfaches
- Die DHEA- und
DHEA-S-Plasmaspiegel fallen mit zunehmendem Alter deutlich stärker
ab als die anderer Hormone (Abb. 3), wogegen die Cortisolkonzentration
im Plasma mit dem Alter ansteigt
- Niedrige DHEA-Spiegel
wurden bei verschiedenen Krebserkrankungen, Entzündungen, Diabetes
mellitus Typ II, kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion
gemessen [22]
- DHEA und DHEA-S
können die Blut Hirn-Schranke passieren und werden auch im ZNS gebildet.
Sie werden deshalb auch der Gruppe der neuroaktiven Steroide zu
gerechnet [23]
Die Befunde zu
den Symptomen eines DHEA- bzw. DHEA-S-Mangels sind allerdings außerordentlich
widersprüchlich; vor allem fehlt bisher jeder Nachweis eines kausalen
Zusammenhangs zwischen dem jeweiligen Beschwerdebild und einem niedrigen
DHEA-Spiegel. Dennoch erfreut sich die Substanz vor allem in den USA
großer Beliebtheit als „Jungbrunnen“. DHEA-S ist dort seit
1994 (wieder) rezeptfrei erhältlich, nachdem die FDA die Substanz
1985 wegen des fehlenden Nachweises irgendeines Nutzens vom „over-the
counter“-Markt genommen hatte. Die diesem Hormon zugeschriebenen
Wirkungen sind vielfältig:
- „Jungerhalten“
- Gesteigerte
Energie
- Verbesserte
Abwehrkräfte
- Vermehrung
der Muskelmasse
- Abnahme der
Fettmasse
- Gesteigertes
Wohlbefinden
- Bessere kognitive
Leistungen
 Ein
überzeugender Nachweis dieser Effekte ist bisher nicht erbracht worden.
Deshalb hat das an den National Institutes of Health in Bethesda (USA)
etablierte National Institute of Aging (NIA) kürzlich eine ausgesprochen
negative Bewertung vorgenommen: „Right now, there is no reliable
evidence that DHEA supplements do any of these things“ [24].
Andererseits gibt es offenbar einige Situationen, in denen die therapeutische
Verabreichung einen Nutzen für die so behandelten Patienten hat. So
konnten Arlt et al. zeigen, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz
und niedrigen DHEA-S-Plasmaspiegeln von einer Substitution mit 50
mg DHEA hinsichtlich ihres allgemeinen Wohlbefindens, depressiver
Syndrome, Ängstlichkeit und sexueller Aktivität profitierten [25].
Bei der Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) hatten
Patienten unter einer Substitution mit DHEA-S einen niedrigeren Glucocorticoid-Bedarf
und eine bessere Symptomkontrolle [26]. Hier bieten sich möglicherweise
konkrete Ansätze für eine Therapie an. In allen anderen Situationen
muss die Substitution mit DHEA oder seinem Sulfat als experimentell
gelten und kann außerhalb kontrollierter Studien nicht empfohlen werden.
Insbesondere besteht keine Klarheit über Langzeiteffekte, wobei das
Risiko des Mammakarzinoms besondere Sorge bereitet [27].
5.
Melatonin
Die Plasmakonzentrationen des von der Epiphyse produzierten Hormons
Melatonin unterliegen einer ausgeprägten circadianen Rhythmik mit
nachts deutlich höheren Werten als am Tage. Altersabhängig finden
sich die höchsten Werte zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr, um danach
kontinuierlich abzunehmen [28, 29]. Die physiologischen Funktionen
sind weitgehend ungeklärt; möglicherweise spielt die Substanz eine
Rolle bei der Induktion der Pubertät. Das Nachlassen der Melatonin-Sekretion
im Alter wurde mit den bei älteren Menschen häufig anzutreffenden
Schlafstörungen in Verbindung gebracht; durch Anheben der Plasmakonzentration
auf Werte wie in der Kindheit sollen diese behebbar sein [30]. Die
Datenlage lässt eine eindeutige Stellungnahme zu dieser Indikation
noch nicht zu; ebenso wenig zu der Behauptung, Melatonin könne den
„Jet-Lag“ nach transkontinentalen Flugreisen beheben.
Melatonin wird in den USA üblicherweise in Dosen von 3 mg verabreicht.
Eine solche Dosis hebt den Plasmaspiegel um das 40fache gegenüber
dem unbehandelten Zustand an. Das bereits zitierte National Institute
of Aging warnt ausdrücklich vor den noch völlig unbekannten Langzeitwirkungen
einer solchen Therapie [24].
Fazit
Die Entwicklung der Bevölkerungsstruktur ist durch einen zunehmenden
Anteil älterer Menschen geprägt, die - entweder aus sich selbst heraus
oder weil der Zeitgeist es ihnen aufdrängt - die Zeichen des Alterns
möglichst lange hinausschieben wollen. Wenn nun die Medizin ihrerseits
die Auffassung unterstützt, altersbedingt niedrigere Hormonkonzentrationen
seien behandlungsbedürftig, kann der Wunsch nach Substitution mit
dem Ziel „jugendlicher“ Hormonkonzentrationen nicht verwundern.
Jede Ärztin und jeder Arzt wird sich deshalb in Zukunft mit diesem
Thema auseinander setzen müssen, denn der Anspruch auf „erfolgreiches
Altern“ wächst. Es ist keine Frage, dass dieser „Markt“
bedient wird und dass damit die Gefahr besteht, dass der Boden seriöser
Endokrinologie und Pharmakologie verlassen wird. Dass hier auch massive
wirtschaftliche Interessen im Spiel sind, wird man kaum abstreiten
können.
Vor einer Hormonsubstitution im Alter sollten jedoch die folgenden
Fragen gestellt und beantwortet sein:
- Ist ein niedriger
Hormonwert krankhaft oder altersentsprechend?
- Erklärt der
niedrige Hormonwert die Beschwerden des Patienten?
- Ist nachgewiesen,
dass ein Anheben der Plasmakonzentration dieses Hormons dem Patienten
helfen wird?
- Sind die Langzeiteffekte
ausreichend bekannt?
Da befriedigende
Antworten derzeit für keines der oben diskutierten Hormone vorliegen,
gibt es für eine Substitution auch keine ausreichende Begründung.
Von „evidence based medicine“ sind diese Ansätze weit entfernt.
Man muss in diesem Zusammenhang auch die Fragen stellen, ob es überhaupt
eine ärztliche Aufgabe ist, durch Substitution einen „jugendlichen“
endokrinen Zustand wiederherzustellen und was man eigentlich unter
„erfolgreichem Altern“ zu verstehen hat. Diese komplexen
Fragen mit allen ihren gesellschaftspolitischen, philosophischen und
ethischen Aspekten auch nur annähernd erschöpfend zu diskutieren ist
an dieser Stelle nicht möglich. Wir geben hier lediglich zu bedenken,
dass die Synchronisation im Alterungsprozess verschiedenster Organsysteme,
und eben auch des Endokriniums, sicherlich ihren Sinn hat und dass
heute niemand absehen kann, welche Folgen das Abkoppeln einzelner
Systeme vom allgemeinen Alterungsprozess haben wird.
Um Missverständnissen vorzubeugen: Die Autoren halten präventive Maßnahmen,
die dem Ziel Unabhängigkeit im Alter dienen, für unbedingt notwendig
und deren Erforschung für ein wichtiges Arbeitsgebiet. So ist die
aktuelle Regelung zur Erstattung der Kosten für die Osteodensitometrie
aus unserer Sicht unverantwortlich, weil sie uns ein geeignetes Instrument
zur Früherkennung einer typischen Alterskrankheit, nämlich der Osteoporose,
aus der Hand nimmt. Wenn „erfolgreich altern“ heißen soll,
ohne Pflegebedürftigkeit bei guter geistiger und körperlicher Gesundheit
ein hohes Alter zu erreichen, so wird jeder gern seinen Teil dazu
beitragen.
Literatur
beim Verfasser
PD Dr. Heiner Mönig, Klinik für Allgemeine Innere Medizin - Schwerpunkt
Endokrinologie - der CAU, Schittenhelmstr. 12, 24105 Kiel
Prof. Dr. rer. nat. Albrecht Ziegler, Institut für Pharmakologie der
CAU, Hospitalstr. 4, 24105 Kiel
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Schleswig-Holsteinisches
Ärzteblatt
1/2001
S.
41 - 50
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